Κάθε δεύτερη εβδομαδιαία επίσκεψη στο Νοσοκομείο Παίδων του Σιάτλ στην Ουάσιγκτον, ένα πεντάχρονο παιδί έρχεται για μια νέα δόση γενετικά τροποποιημένων ανοσοκυττάρων, που χορηγούνται απευθείας στο υγρό γύρω από τον εγκέφαλό του.

Το παιδί κάνει αυτές τις επισκέψεις για περισσότερα από τρία χρόνια αφού διαγνώστηκε με μια καταστροφική μορφή καρκίνου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού που ονομάζεται διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής, για το οποίο δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία. Αλλά η θεραπεία, που ονομάζεται θεραπεία με CAR T-cell, φαίνεται ότι έχει συρρικνώσει τον όγκο και τον κράτησε υπό έλεγχο. Με 70 θεραπείες και καταμέτρηση, αυτό το πεντάχρονο παιδί μπορεί να έχει λάβει περισσότερες δόσεις θεραπείας με CAR T-cell από οποιονδήποτε άλλον στον πλανήτη.

Ο ογκολόγος του Nicholas Vitanza πάντα ακτινοβολεί όταν μιλά για τα αποτελέσματα. Ωστόσο, η Vitanza γνωρίζει καλά ότι η αντίδραση του παιδιού είναι ασυνήθιστη. Αν και αρκετά παιδιά στην κλινική δοκιμή του Vitzana μπορεί επίσης να ωφελήθηκαν από τη θεραπεία με CAR T-cell, οι περισσότερες αποκρίσεις δεν ήταν τόσο δραματικές ή μακροχρόνιες όσο του πεντάχρονου παιδιού. Το ερώτημα που κρατά τον Vitanza και άλλους στον τομέα του τώρα τη νύχτα είναι: Πώς μπορούν να κάνουν αυτή την επιτυχία λιγότερο ακραία;

στο Διεθνές Συμπόσιο Παιδιατρικής Νευρο-Ογκολογίας στη Φιλαδέλφεια της Πενσυλβάνια, η οποία ολοκληρώθηκε νωρίτερα αυτόν τον μήνα, η Vitanza και άλλοι ερευνητές παρουσίασαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα πρώιμων κλινικών δοκιμών που πρότειναν ότι τα κύτταρα CAR T θα μπορούσαν να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για θανατηφόρους καρκίνους του ΚΝΣ στα παιδιά.

Οι μελέτες σχεδιάστηκαν για να ελέγξουν την ασφάλεια της θεραπείας και όχι την αποτελεσματικότητά της και απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες για να γνωρίζουμε με βεβαιότητα εάν οι θεραπείες είναι ωφέλιμες. Στο μεταξύ, οι ερευνητές προσπαθούν να τροποποιήσουν την προσέγγισή τους για να μεγιστοποιήσουν την απήχησή τους. «Βλέπουμε μια αναλαμπή ενός σήματος», λέει η Jasia Mahdi, παιδονευρολόγος στο Texas Children's Hospital στο Χιούστον. «Η δουλειά μας τώρα είναι να καταλάβουμε πώς να οικοδομήσουμε πάνω σε αυτό».

Τ κύτταρα που ανιχνεύουν όγκους

Θεραπείες Τ-κυττάρων CAR αποτελούνται από κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται Τ κύτταρα που έχουν αφαιρεθεί από τον δέκτη και έχουν τροποποιηθεί για να παράγουν μόρια που ονομάζονται χιμαιρικοί υποδοχείς αντιγόνου (CAR) στην επιφάνειά τους. Αυτά τα Τ κύτταρα επανεισάγονται στο σώμα, όπου οι νέοι υποδοχείς τους επιτρέπουν να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα.

Παρά συνεχείς ανησυχίες για την ασφάλεια Η προσέγγιση έχει αποδειχθεί επιτυχής στη θεραπεία πολλών καρκίνων του αίματος και σε ορισμένες περιπτώσεις μακροχρόνιες υφέσεις που διαρκούν περισσότερο από μια δεκαετία προκάλεσε. Η εφαρμογή του Θεραπείες Τ-κυττάρων CAR για τη θεραπεία συμπαγών όγκων όπως αυτά του εγκεφάλου και των πνευμόνων, ωστόσο, είναι πιο απαιτητικό. Οι συμπαγείς όγκοι μπορεί να περιέχουν διαφορετικά κύτταρα με διαφορετικές μεταλλάξεις και διαφορετικές ευαισθησίες στη θεραπεία. Οι συμπαγείς όγκοι μπορεί επίσης να είναι πιο δύσκολο για τα Τ κύτταρα να διεισδύσουν.

Ωστόσο, μελέτες σε ποντίκια έχουν προτείνει ότι τα κύτταρα CAR T μπορεί να είναι αποτελεσματικά έναντι των διάχυτων γλοιωμάτων μέσης γραμμής. Απαιτούνται επειγόντως νέες θεραπείες για τον καρκίνο: Η τυπική θεραπεία είναι μερικές φορές ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αλλά ο καρκίνος είναι θανατηφόρος και η διάμεση επιβίωση είναι περίπου 13 μήνες μετά τη διάγνωση, λέει ο Vitanza.

Επιτυχία: δίπλωμα

Οι πρώτες κλινικές μελέτες για τη θεραπεία με CAR-T κατά των διάχυτων γλοιωμάτων μέσης γραμμής σε παιδιά έχουν πλέον ολοκληρωθεί και τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά. Στη συνάντηση στη Φιλαδέλφεια, η Vitanza παρουσίασε δεδομένα από μια μελέτη στην οποία 21 παιδιά με διάχυτα γλοιώματα μέσης γραμμής υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κύτταρα CAR-T που επιτίθενται σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται B7-H3, η οποία βρίσκεται κυρίως στα καρκινικά κύτταρα. Μόνο ένας συμμετέχων είχε έντονη αντίδραση στην ίδια τη θεραπεία και μερικοί ζουν περισσότερο από το αναμενόμενο, λέει ο Vitanza.

Ο Mahdi παρουσίασε δεδομένα από μια κλινική δοκιμή μιας θεραπείας με Τ-κύτταρα που στοχεύει ένα μόριο που ονομάζεται GD2. Σε αυτή τη μελέτη, που διεξήχθη στο Πανεπιστήμιο Στάνφορντ στην Καλιφόρνια, υποβλήθηκαν σε θεραπεία εννέα άτομα με διάχυτα γλοιώματα μέσης γραμμής και οι όγκοι συρρικνώθηκαν κατά περισσότερο από το ήμισυ σε τέσσερις από αυτούς.

Αυτή η μελέτη είχε επίσης ένα ακραίο στοιχείο: έναν νεαρό άνδρα του οποίου ο καρκίνος είχε εξαφανιστεί εντελώς και ο οποίος είχε παραμείνει απαλλαγμένος από καρκίνο για περισσότερους από 30 μήνες μετά την πρώτη του θεραπεία. Σε αυτό το διάστημα ολοκλήρωσε το λύκειο και τώρα ακμάζει στο πανεπιστήμιο. «Όλα αυτά τα φυσιολογικά πράγματα σημαίνουν πολύ περισσότερα σε αυτό το πλαίσιο», λέει ο Μαχντί. «Αυτή η πραγματικότητα δεν θα ήταν δική του διαφορετικά».

Ένα μενού επιλογών

Οι ερευνητές είναι πρόθυμοι να επεκτείνουν αυτές τις δραματικές απαντήσεις σε περισσότερους από τους συμμετέχοντες στη μελέτη τους. Η ομάδα του Vitzana ξεκίνησε μια άλλη μελέτη που δοκιμάζει κύτταρα CAR T που επιτίθενται σε τέσσερα διαφορετικά μόρια που βρίσκονται κυρίως σε όγκους του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, με την ελπίδα ότι τα Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν πολλαπλούς στόχους θα είναι πιο αποτελεσματικά.

Μια άλλη ομάδα στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Φρανσίσκο, δοκιμάζει κύτταρα CAR-T που εκφράζουν τον υποδοχέα που σκοτώνει τον καρκίνο μόνο όταν τα κύτταρα βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ελπίδα είναι ότι τα Τ κύτταρα θα είναι ενεργά μόνο όπου χρειάζονται, καθιστώντας τα λιγότερο ευάλωτα στο να περάσουν "Εξάντληση" να γίνει δυσλειτουργικό, ένα φαινόμενο που είναι γνωστό ότι περιορίζει την αποτελεσματικότητα των θεραπειών με κύτταρα Τ, λέει ο Hideho Okada, ο οποίος ερευνά τις ανοσοθεραπείες και είναι ο κύριος ερευνητής του έργου. Η ομάδα αντιμετώπισε τον πρώτο της συμμετέχοντα στη μελέτη, έναν ενήλικα με έναν επιθετικό όγκο στον εγκέφαλο που ονομάζεται γλοιοβλάστωμα, τον Ιούνιο και σχεδιάζει να ξεκινήσει παρόμοια μελέτη σε παιδιά.

Τέτοιες τροποποιήσεις στις θεραπείες με κύτταρα Τ CAR είναι μόνο η αρχή, λέει ο Vitanza. Οι ερευνητές αναζητούν περαιτέρω τρόπους για να βελτιστοποιήσουν τις θεραπείες των Τ-κυττάρων CAR και σε δεκαετίες από τώρα, οι γιατροί θα μπορούσαν να επιλέξουν από μια ποικιλία επιλογών που μπορούν να προσαρμοστούν σε μεμονωμένους ασθενείς. «Είναι απίστευτο που φτάσαμε σε αυτό το σημείο», λέει. «Αλλά σε 20 χρόνια, τα κύτταρα CAR T που χρησιμοποιούμε για τους ασθενείς θα φαίνονται πολύ διαφορετικά».