Igal teisel iganädalasel visiidil Washingtoni Seattle'i lastehaiglasse saabub viieaastane laps värske annuse geneetiliselt muundatud immuunrakke, mis manustatakse otse tema aju ümbritsevasse vedelikku.

Laps on neid visiite teinud rohkem kui kolm aastat pärast seda, kui tal on diagnoositud laastav aju- ja seljaajuvähi vorm, mida nimetatakse difuusseks keskjoone glioomiks ja mille vastu pole teadaolevat ravi. Kuid ravi, mida nimetatakse CAR T-rakuteraapiaks, näib olevat kasvaja kahandanud ja hoidnud selle kontrolli all. 70 ravi korral võis see viieaastane laps saada rohkem annuseid CAR T-rakulist ravi kui keegi teine ​​planeedil.

Tema onkoloog Nicholas Vitanza särab alati, kui ta tulemustest räägib. Sellest hoolimata teab Vitanza hästi, et lapse reaktsioon on ebatavaline. Kuigi mitmed Vitzana kliinilises uuringus osalenud lapsed võisid CAR T-rakuteraapiast kasu saada, ei olnud enamik vastuseid nii dramaatilised ega pikaajalised kui viieaastasel lapsel. Küsimus, mis hoiab Vitanzat ja teisi tema valdkonnas praegu öösiti üleval, on järgmine: kuidas nad saavad selle edu vähem kõrvalekalleks muuta?

peal Rahvusvaheline pediaatrilise neuroonkoloogia sümpoosion Philadelphias, Pennsylvanias, mis lõppes selle kuu alguses, esitasid Vitanza ja teised teadlased paljutõotavaid varajasi kliiniliste uuringute tulemusi, mis viitasid sellele, et CAR T-rakud võivad olla tõhus ravi laste surmava kesknärvisüsteemi vähi korral.

Uuringute eesmärk oli testida ravi ohutust, mitte selle tõhusust, ja on vaja suuremaid uuringuid, et teada saada, kas ravi on kasulik. Vahepeal püüavad teadlased oma lähenemist oma haardeulatuse maksimeerimiseks kohandada. "Me näeme signaali, " ütleb Houstoni Texase lastehaigla pediaatriline neuroloog Jasia Mahdi. "Meie ülesanne on nüüd välja mõelda, kuidas seda edasi arendada."

Kasvajat leidvad T-rakud

CAR T-rakkude teraapiad koosnevad immuunrakkudest, mida nimetatakse T-rakkudeks ja mis on retsipiendilt eemaldatud ja modifitseeritud, et toota nende pinnal molekule, mida nimetatakse kimäärseteks antigeeniretseptoriteks (CAR). Need T-rakud viiakse uuesti kehasse, kus nende uued retseptorid võimaldavad neil vähirakke ära tunda ja hävitada.

Vaatamata sellele jätkuvad ohutusprobleemid See lähenemisviis on osutunud edukaks mitmete verevähkide ja mõnel juhul ka ravis pikaajalised remissioonid, mis kestavad üle kümne aasta põhjustanud. Taotlus CAR T-rakkude teraapiad tahkete kasvajate raviks nagu aju ja kopsud, on aga nõudlikum. Tahked kasvajad võivad sisaldada erinevaid rakke, millel on erinevad mutatsioonid ja erineva tundlikkusega ravi suhtes. Tahkete kasvajate kaudu võib T-rakkudel olla ka raskem tungida.

Sellegipoolest on hiirtega tehtud uuringud näidanud, et CAR T-rakud võivad olla tõhusad difuusse keskjoone glioomide vastu. Kiiresti on vaja uusi vähiravi: standardravi on mõnikord kiiritusravi kombineeritud keemiaraviga, kuid vähk on surmav ja keskmine elulemus on umbes 13 kuud pärast diagnoosi, ütleb Vitanza.

Edu: diplom

Esimesed kliinilised uuringud CAR-T ravi kohta difuusse keskjoone glioomide vastu lastel on nüüdseks lõppenud ja tulemused on paljulubavad. Philadelphias toimunud kohtumisel tutvustas Vitanza andmeid uuringust, milles 21 difuusse keskjoone glioomiga last raviti CAR-T-rakkudega, mis ründavad valku nimega B7-H3, mida leidub peamiselt vähirakkudel. Ainult ühel osalejal oli ravile endale tugev reaktsioon ja mõned elavad oodatust kauem, ütleb Vitanza.

Mahdi esitles andmeid GD2-nimelise molekuli sihtmärgiks oleva T-rakuteraapia kliinilisest uuringust. Selles Californias Stanfordi ülikoolis läbi viidud uuringus raviti üheksat difuusse keskjoone glioomiga inimest, kellest neljal vähenesid kasvajad enam kui poole võrra.

Sellel uuringul oli ka kõrvalekalle: noormees, kelle vähk oli täielikult kadunud ja kes oli püsinud vähivaba rohkem kui 30 kuud pärast esimest ravi. Selle aja jooksul on ta lõpetanud keskkooli ja õpib nüüd ülikoolis jõudsalt. "Kõik need tavalised asjad tähendavad selles kontekstis palju rohkem, " ütleb Mahdi. "See reaalsus poleks muidu tema olnud."

Valikute menüü

Teadlased soovivad neid dramaatilisi vastuseid laiendada rohkematele uuringus osalejatele. Vitzana meeskond on käivitanud teise uuringu, milles testitakse CAR T-rakke, mis ründavad nelja erinevat molekuli, mida leidub peamiselt aju- ja seljaaju kasvajates, lootuses, et mitut sihtmärki ära tundvad T-rakud on tõhusamad.

Teine San Francisco California ülikooli töörühm testib CAR-T-rakke, mis ekspresseerivad vähktõbe hävitavat retseptorit ainult siis, kui rakud on kesknärvisüsteemis. Loodetakse, et T-rakud on aktiivsed ainult seal, kus neid vajatakse, muutes need läbipääsu suhtes vähem haavatavaks "kurnatus" Düsfunktsionaalseks muutumine, nähtus, mis teadaolevalt piirab T-rakuteraapiate tõhusust, ütleb Hideho Okada, kes uurib immunoteraapiaid ja on projekti peamine uurija. Meeskond ravis oma esimest uuringus osalejat, täiskasvanut agressiivne ajukasvaja, mida nimetatakse glioblastoomiks, juunis ja plaanib alustada sarnast uuringut lastel.

Vitanza ütleb, et sellised modifikatsioonid CAR T-rakkude ravis on alles algus. Teadlased otsivad täiendavaid viise CAR T-rakkude ravi optimeerimiseks ja aastakümnete pärast võivad arstid valida erinevate võimaluste hulgast, mida saab kohandada konkreetse patsiendi jaoks. "On uskumatu, et oleme selleni jõudnud," ütleb ta. "Kuid 20 aasta pärast näevad patsientide jaoks kasutatavad CAR T-rakud väga erinevad."