Toutes les deux visites hebdomadaires à l'hôpital pour enfants de Seattle, à Washington, un enfant de cinq ans reçoit une nouvelle dose de cellules immunitaires génétiquement modifiées, administrées directement dans le liquide entourant son cerveau.

L'enfant effectue ces visites depuis plus de trois ans après avoir reçu un diagnostic d'une forme dévastatrice de cancer du cerveau et de la moelle épinière appelée gliome diffus de la ligne médiane, pour lequel il n'existe aucun remède connu. Mais le traitement, appelé thérapie cellulaire CAR T, semble avoir réduit la tumeur et l’avoir maintenue sous contrôle. Avec 70 traitements et plus, cet enfant de cinq ans a peut-être reçu plus de doses de thérapie cellulaire CAR-T que quiconque sur la planète.

Son oncologue Nicholas Vitanza rayonne toujours lorsqu'il parle des résultats. Néanmoins, Vitanza est bien consciente que la réaction de l'enfant est inhabituelle. Bien que plusieurs enfants participant à l'essai clinique de Vitzana aient également pu bénéficier de la thérapie cellulaire CAR-T, la plupart des réponses n'ont pas été aussi spectaculaires ou durables que celles de l'enfant de cinq ans. La question qui maintient Vitanza et d’autres dans son domaine éveillés la nuit est la suivante : comment peuvent-ils rendre ce succès moins aberrant ?

Sur le Symposium international sur la neuro-oncologie pédiatrique à Philadelphie, Pennsylvanie, qui s'est terminé plus tôt ce mois-ci, Vitanza et d'autres chercheurs ont présenté les premiers résultats prometteurs d'essais cliniques suggérant que les cellules CAR T pourraient être un traitement efficace contre les cancers mortels du SNC chez les enfants.

Les études ont été conçues pour tester la sécurité de la thérapie, et non son efficacité, et des études plus vastes sont nécessaires pour savoir avec certitude si les traitements sont bénéfiques. En attendant, les chercheurs cherchent à peaufiner leur approche pour maximiser leur portée. «Nous entrevoyons un signal», explique Jasia Mahdi, neurologue pédiatrique au Texas Children's Hospital de Houston. "Notre travail consiste maintenant à trouver comment tirer parti de cela."

Cellules T de recherche de tumeurs

Thérapies cellulaires CAR T sont constitués de cellules immunitaires appelées cellules T qui ont été retirées du receveur et modifiées pour produire à leur surface des molécules appelées récepteurs d'antigènes chimériques (CAR). Ces cellules T sont réintroduites dans l’organisme, où leurs nouveaux récepteurs leur permettent de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses.

Malgré problèmes de sécurité persistants L'approche s'est avérée efficace dans le traitement de plusieurs cancers du sang et, dans certains cas rémissions durables durant plus d’une décennie provoqué. L'application de Thérapies cellulaires CAR T pour le traitement des tumeurs solides comme celles du cerveau et des poumons, elle est cependant plus exigeante. Les tumeurs solides peuvent contenir différentes cellules présentant différentes mutations et différentes sensibilités au traitement. Les tumeurs solides peuvent également être plus difficiles à pénétrer pour les cellules T.

Néanmoins, des études chez la souris ont suggéré que les cellules CAR T pourraient être efficaces contre les gliomes diffus de la ligne médiane. De nouveaux traitements contre le cancer sont nécessaires de toute urgence : le traitement standard est parfois une radiothérapie associée à une chimiothérapie, mais le cancer est mortel et la survie médiane est d'environ 13 mois après le diagnostic, explique Vitanza.

Réussite : un diplôme

Les premières études cliniques sur la thérapie CAR-T contre les gliomes diffus de la ligne médiane chez les enfants sont désormais terminées et les résultats sont prometteurs. Lors de la réunion de Philadelphie, Vitanza a présenté les données d'une étude dans laquelle 21 enfants atteints de gliomes diffus de la ligne médiane ont été traités avec des cellules CAR-T qui attaquent une protéine appelée B7-H3, que l'on trouve principalement sur les cellules cancéreuses. Un seul participant a eu une forte réaction au traitement lui-même, et certains ont vécu plus longtemps que prévu, explique Vitanza.

Mahdi a présenté les données d'un essai clinique sur une thérapie par cellules T ciblant une molécule appelée GD2. Dans cette étude, menée à l’Université de Stanford en Californie, neuf personnes atteintes de gliomes diffus de la ligne médiane ont été traitées et les tumeurs ont diminué de plus de moitié chez quatre d’entre elles.

Cette étude avait également une valeur aberrante : un jeune homme dont le cancer avait complètement disparu et qui était resté sans cancer pendant plus de 30 mois après son premier traitement. Pendant cette période, il a terminé ses études secondaires et réussit désormais à l'université. « Toutes ces choses normales signifient bien plus dans ce contexte », déclare Mahdi. "Cette réalité n'aurait pas été la sienne autrement."

Un menu d'options

Les chercheurs sont impatients d’étendre ces réponses spectaculaires à un plus grand nombre de participants à leur étude. L'équipe de Vitzana a lancé une autre étude testant les cellules CAR T qui attaquent quatre molécules différentes trouvées principalement sur les tumeurs du cerveau et de la moelle épinière, dans l'espoir que les cellules T qui reconnaissent plusieurs cibles seront plus efficaces.

Une autre équipe de l’Université de Californie à San Francisco teste les cellules CAR-T qui expriment le récepteur anticancéreux uniquement lorsque les cellules se trouvent dans le système nerveux central. L’espoir est que les lymphocytes T ne seront actifs que là où ils sont nécessaires, ce qui les rendra moins vulnérables à la traversée. "Épuisement" devenir dysfonctionnel, un phénomène connu pour limiter l'efficacité des thérapies par cellules T, explique Hideho Okada, chercheur en immunothérapie et chercheur principal du projet. L'équipe a traité son premier participant à l'étude, un adulte atteint de une tumeur cérébrale agressive appelée glioblastome, en juin et prévoit de démarrer une étude similaire chez les enfants.

De telles modifications des thérapies cellulaires CAR T ne sont qu’un début, explique Vitanza. Les chercheurs recherchent d’autres moyens d’optimiser les thérapies à base de cellules CAR T, et dans des décennies, les médecins pourront choisir parmi une variété d’options pouvant être adaptées à chaque patient. « C’est incroyable que nous en soyons arrivés à ce point », dit-il. "Mais dans 20 ans, les cellules CAR T que nous utilisons pour les patients seront très différentes."