Ogni due settimane al Seattle Children's Hospital di Washington, una bambina di cinque anni viene per una nuova dose di cellule immunitarie geneticamente modificate, somministrate direttamente nel fluido attorno al suo cervello.

Il bambino ha effettuato queste visite per più di tre anni dopo che gli è stata diagnosticata una forma devastante di cancro al cervello e al midollo spinale chiamato glioma diffuso della linea mediana, per il quale non esiste una cura conosciuta. Ma il trattamento, chiamato terapia con cellule CAR T, sembra aver ridotto il tumore e averlo tenuto sotto controllo. Con 70 trattamenti e oltre, questo bambino di cinque anni potrebbe aver ricevuto più dosi di terapia con cellule T CAR di chiunque altro sul pianeta.

Il suo oncologo Nicholas Vitanza è sempre raggiante quando parla dei risultati. Tuttavia Vitanza sa bene che la reazione del bambino è insolita. Sebbene anche diversi bambini coinvolti nello studio clinico di Vitzana possano aver tratto beneficio dalla terapia con cellule T CAR, la maggior parte delle risposte non sono state così drammatiche o durature come quelle del bambino di cinque anni. La domanda che ora tiene svegli la notte Vitanza e gli altri nel suo campo è: come possono rendere questo successo meno anomalo?

Su Simposio internazionale sulla neuro-oncologia pediatrica a Filadelfia, Pennsylvania, che si è concluso all’inizio di questo mese, Vitanza e altri ricercatori hanno presentato i primi promettenti risultati di studi clinici che suggerivano che le cellule T CAR potrebbero essere un trattamento efficace per i tumori mortali del sistema nervoso centrale nei bambini.

Gli studi sono stati progettati per testare la sicurezza della terapia, non la sua efficacia, e sono necessari studi più ampi per sapere con certezza se i trattamenti sono benefici. Nel frattempo, i ricercatori stanno cercando di modificare il loro approccio per massimizzare la loro portata. “Stiamo intravedendo un segnale”, afferma Jasia Mahdi, neurologa pediatrica presso il Texas Children’s Hospital di Houston. "Il nostro compito ora è capire come costruire su questo."

Cellule T per la ricerca del tumore

Terapie con cellule CAR T sono costituiti da cellule immunitarie chiamate cellule T che sono state rimosse dal ricevente e modificate per produrre molecole chiamate recettori dell'antigene chimerico (CAR) sulla loro superficie. Queste cellule T vengono reintrodotte nel corpo, dove i loro nuovi recettori consentono loro di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Nonostante preoccupazioni per la sicurezza in corso L'approccio si è dimostrato efficace nel trattamento di diversi tumori del sangue e in alcuni casi remissioni di lunga durata che durano più di un decennio causato. L'applicazione di Terapie con cellule CAR T per il trattamento dei tumori solidi come quelli del cervello e dei polmoni, però, è più impegnativo. I tumori solidi possono contenere cellule diverse con mutazioni diverse e sensibilità diversa alla terapia. I tumori solidi possono anche essere più difficili da penetrare per le cellule T.

Tuttavia, studi sui topi hanno suggerito che le cellule T CAR potrebbero essere efficaci contro i gliomi diffusi della linea mediana. Sono urgentemente necessarie nuove terapie per il cancro: il trattamento standard è talvolta la radioterapia combinata con la chemioterapia, ma il cancro è fatale e la sopravvivenza media è di circa 13 mesi dopo la diagnosi, afferma Vitanza.

Successo: un diploma

I primi studi clinici sulla terapia CAR-T contro i gliomi diffusi della linea mediana nei bambini sono ormai stati completati e i risultati sono promettenti. All'incontro di Filadelfia, Vitanza ha presentato i dati di uno studio in cui 21 bambini con gliomi diffusi della linea mediana sono stati trattati con cellule CAR-T che attaccano una proteina chiamata B7-H3, che si trova principalmente sulle cellule tumorali. Solo un partecipante ha avuto una forte reazione al trattamento stesso e alcuni vivono più a lungo del previsto, afferma Vitanza.

Mahdi ha presentato i dati di uno studio clinico su una terapia con cellule T che prende di mira una molecola chiamata GD2. In questo studio, condotto presso la Stanford University in California, sono state trattate nove persone con gliomi diffusi della linea mediana e in quattro di loro i tumori si sono ridotti di oltre la metà.

Questo studio presentava anche un valore anomalo: un giovane il cui cancro era completamente scomparso e che era rimasto libero dal cancro per più di 30 mesi dopo il suo primo trattamento. Durante questo periodo ha completato la scuola superiore e ora sta prosperando all'università. “Tutte queste cose normali significano molto di più in questo contesto”, afferma Mahdi. "Questa realtà non sarebbe stata sua altrimenti."

Un menu di opzioni

I ricercatori sono ansiosi di estendere queste drammatiche risposte a un numero maggiore di partecipanti allo studio. Il team di Vitzana ha lanciato un altro studio per testare le cellule T CAR che attaccano quattro diverse molecole presenti principalmente sui tumori del cervello e del midollo spinale, nella speranza che le cellule T che riconoscono bersagli multipli siano più efficaci.

Un altro team dell’Università della California, a San Francisco, sta testando le cellule CAR-T che esprimono il recettore che uccide il cancro solo quando le cellule si trovano nel sistema nervoso centrale. La speranza è che le cellule T siano attive solo dove sono necessarie, rendendole meno vulnerabili al passaggio "Esaurimento" diventando disfunzionali, un fenomeno noto per limitare l'efficacia delle terapie con cellule T, afferma Hideho Okada, ricercatore di immunoterapie ed è il ricercatore principale del progetto. Il team ha trattato il suo primo partecipante allo studio, un adulto con un tumore cerebrale aggressivo chiamato glioblastoma, a giugno e prevede di avviare uno studio simile sui bambini.

Tali modifiche alle terapie con cellule CAR T sono solo l’inizio, afferma Vitanza. I ricercatori sono alla ricerca di ulteriori modi per ottimizzare le terapie con cellule CAR T e tra qualche decennio i medici potranno scegliere tra una varietà di opzioni che potranno essere adattate ai singoli pazienti. “È incredibile che siamo arrivati ​​a questo punto”, dice. “Ma tra 20 anni, le cellule CAR T che utilizziamo per i pazienti avranno un aspetto molto diverso”.