Vsak drugi tedenski obisk v otroški bolnišnici Seattle v Washingtonu pride petletni otrok po svež odmerek gensko spremenjenih imunskih celic, ki mu ga dajo neposredno v tekočino okoli njenih možganov.

Otrok te obiske opravlja že več kot tri leta, potem ko so mu diagnosticirali uničujočo obliko raka na možganih in hrbtenjači, imenovano difuzni srednji gliom, za katerega ni znanega zdravila. Vendar se zdi, da je zdravljenje, imenovano CAR T-celična terapija, zmanjšalo tumor in ga ohranilo pod nadzorom. S 70 zdravljenji in štetjem je ta petletni otrok morda prejel več odmerkov CAR T-celične terapije kot kdorkoli drug na planetu.

Njegov onkolog Nicholas Vitanza vedno žari, ko govori o rezultatih. Kljub temu se Vitanza dobro zaveda, da je otrokova reakcija nenavadna. Čeprav je več otrok v Vitzaninem kliničnem preskušanju morda imelo koristi od terapije s T-celicami CAR, večina odzivov ni bila tako dramatična ali dolgotrajna kot pri petletnem otroku. Vprašanje, zaradi katerega Vitanza in drugi na njegovem področju zdaj ne morejo spati, je: Kako lahko naredijo ta uspeh manj izstopajoč?

Na Mednarodni simpozij o pediatrični nevroonkologiji v Philadelphiji, Pennsylvania, ki se je končalo v začetku tega meseca, so Vitanza in drugi raziskovalci predstavili obetavne rezultate zgodnjih kliničnih preskušanj, ki kažejo, da bi lahko bile celice CAR T učinkovito zdravljenje smrtonosnih rakov osrednjega živčevja pri otrocih.

Študije so bile zasnovane za preizkušanje varnosti terapije in ne njene učinkovitosti, zato so potrebne večje študije, da bi zagotovo vedeli, ali je zdravljenje koristno. Medtem si raziskovalci prizadevajo prilagoditi svoj pristop, da bi povečali svoj doseg. "Vidimo bežen signal," pravi Jasia Mahdi, pediatrična nevrologinja v teksaški otroški bolnišnici v Houstonu. "Naša naloga je zdaj ugotoviti, kako na tem graditi."

T celice, ki najdejo tumor

CAR T-celične terapije so sestavljene iz imunskih celic, imenovanih celic T, ki so bile odstranjene iz prejemnika in spremenjene, da na njihovi površini proizvajajo molekule, imenovane himerni antigenski receptorji (CAR). Te celice T se ponovno vnesejo v telo, kjer jim njihovi novi receptorji omogočajo prepoznavanje in uničenje rakavih celic.

Kljub nenehni varnostni pomisleki Pristop se je izkazal za uspešnega pri zdravljenju več krvnih rakov in v nekaterih primerih dolgotrajne remisije, ki trajajo več kot desetletje povzročila. Uporaba CAR T-celične terapije za zdravljenje solidnih tumorjev kot možgani in pljuča, pa je bolj zahtevna. Solidni tumorji lahko vsebujejo različne celice z različnimi mutacijami in različno občutljivostjo na terapijo. T-celice lahko tudi težje prodrejo v solidne tumorje.

Kljub temu so študije na miših pokazale, da so celice CAR T lahko učinkovite proti difuznim gliomom srednje črte. Nujno so potrebne nove terapije za raka: standardno zdravljenje je včasih radioterapija v kombinaciji s kemoterapijo, vendar je rak usoden in povprečno preživetje je približno 13 mesecev po diagnozi, pravi Vitanza.

Uspeh: diploma

Prve klinične študije o terapiji CAR-T proti difuznim srednjim gliomom pri otrocih so zdaj zaključene in rezultati so obetavni. Na srečanju v Philadelphiji je Vitanza predstavil podatke iz študije, v kateri je bilo 21 otrok z difuznimi srednjimi gliomi zdravljenih s celicami CAR-T, ki napadajo protein B7-H3, ki se nahaja predvsem na rakavih celicah. Samo en udeleženec je imel močno reakcijo na samo zdravljenje, nekateri pa živijo dlje od pričakovanega, pravi Vitanza.

Mahdi je predstavil podatke iz kliničnega preskušanja terapije s T-celicami, ki cilja na molekulo, imenovano GD2. V tej študiji, ki so jo izvedli na Univerzi Stanford v Kaliforniji, so zdravili devet ljudi z difuznimi gliomi sredinske črte in pri štirih izmed njih so se tumorji zmanjšali za več kot polovico.

Ta študija je imela tudi izstopa: mladega moškega, pri katerem je rak popolnoma izginil in ki je ostal brez raka več kot 30 mesecev po prvem zdravljenju. V tem času je končal srednjo šolo in zdaj je uspešen na univerzi. »Vse te normalne stvari v tem kontekstu pomenijo veliko več,« pravi Mahdi. "Ta resničnost drugače ne bi bila njegova."

Meni možnosti

Raziskovalci si želijo razširiti te dramatične odzive na več udeležencev svoje študije. Vitzanina ekipa je sprožila še eno študijo testiranja CAR T celic, ki napadajo štiri različne molekule, najdene predvsem na tumorjih možganov in hrbtenjače, v upanju, da bodo T celice, ki prepoznajo več tarč, učinkovitejše.

Druga ekipa na kalifornijski univerzi v San Franciscu preizkuša celice CAR-T, ki izražajo receptor za ubijanje raka le, ko so celice v centralnem živčnem sistemu. Upanje je, da bodo celice T aktivne le tam, kjer so potrebne, zaradi česar bodo manj ranljive za prehod "izčrpanost" postanejo disfunkcionalni, pojav, za katerega je znano, da omejuje učinkovitost terapij s celicami T, pravi Hideho Okada, ki raziskuje imunoterapije in je glavni raziskovalec projekta. Ekipa je svojega prvega udeleženca študije, odraslega, zdravila z agresiven možganski tumor, imenovan glioblastom, junija in namerava začeti podobno študijo pri otrocih.

Takšne spremembe terapij s T-celicami CAR so šele začetek, pravi Vitanza. Raziskovalci iščejo nadaljnje načine za optimizacijo terapij T-celic CAR, čez desetletja pa bodo zdravniki lahko izbirali med različnimi možnostmi, ki jih je mogoče prilagoditi posameznim bolnikom. "Neverjetno je, da smo prišli do te točke," pravi. "Toda čez 20 let bodo celice CAR T, ki jih uporabljamo za bolnike, videti zelo drugačne."