Vartannat veckovis besök på Seattle Children's Hospital i Washington kommer ett femårigt barn in för en ny dos av genetiskt modifierade immunceller, administrerade direkt i vätskan runt hennes hjärna.

Barnet har gjort dessa besök i mer än tre år efter att ha diagnostiserats med en förödande form av hjärn- och ryggmärgscancer som kallas diffust mittlinjegliom, för vilket det inte finns något känt botemedel. Men behandlingen, som kallas CAR T-cellsterapi, verkar ha krympt tumören och hållit den under kontroll. Med 70 behandlingar och räkningar kan detta femåriga barn ha fått fler doser av CAR T-cellsterapi än någon annan på planeten.

Hans onkolog Nicholas Vitanza strålar alltid när han pratar om resultaten. Ändå är Vitanza väl medveten om att barnets reaktion är ovanlig. Även om flera barn i Vitzanas kliniska prövning också kan ha haft nytta av CAR T-cellsterapi, var de flesta svar inte lika dramatiska eller långvariga som det femåriga barnets. Frågan som håller Vitanza och andra inom hans område uppe på natten nu är: Hur kan de göra denna framgång mindre avvikande?

På Internationellt symposium om pediatrisk neuro-onkologi i Philadelphia, Pennsylvania, som avslutades tidigare denna månad, Vitanza och andra forskare presenterade lovande tidiga kliniska prövningsresultat som antydde att CAR T-celler kunde vara en effektiv behandling för dödliga CNS-cancer hos barn.

Studierna utformades för att testa terapins säkerhet, inte dess effektivitet, och större studier behövs för att säkert veta om behandlingarna är fördelaktiga. Under tiden försöker forskare justera sitt tillvägagångssätt för att maximera sin räckvidd. "Vi ser en glimt av en signal", säger Jasia Mahdi, en pediatrisk neurolog vid Texas Children's Hospital i Houston. "Vårt jobb nu är att ta reda på hur vi ska bygga vidare på det."

T-celler som finner tumör

CAR T-cellsterapier består av immunceller som kallas T-celler som har tagits bort från mottagaren och modifierats för att producera molekyler som kallas chimära antigenreceptorer (CAR) på deras yta. Dessa T-celler återinförs i kroppen, där deras nya receptorer tillåter dem att känna igen och förstöra cancerceller.

Trots pågående säkerhetsproblem Metoden har visat sig vara framgångsrik vid behandling av flera blodcancer och i vissa fall långvariga remissioner som varar mer än ett decennium orsakade. Tillämpningen av CAR T-cellsterapier för behandling av solida tumörer som hjärnan och lungorna är dock mer krävande. Solida tumörer kan innehålla olika celler med olika mutationer och olika känslighet för terapi. Fasta tumörer kan också vara svårare för T-celler att penetrera.

Ändå har studier på möss föreslagit att CAR T-celler kan vara effektiva mot diffusa mittlinjegliom. Nya terapier för cancern behövs akut: Standardbehandling är ibland strålbehandling kombinerad med kemoterapi, men cancern är dödlig och medianöverlevnaden är cirka 13 månader efter diagnosen, säger Vitanza.

Framgång: ett diplom

De första kliniska studierna av CAR-T-terapi mot diffusa medellinjegliom hos barn har nu avslutats och resultaten är lovande. Vid mötet i Philadelphia presenterade Vitanza data från en studie där 21 barn med diffusa mittlinjegliom behandlades med CAR-T-celler som angriper ett protein som kallas B7-H3, som framför allt finns på cancerceller. Endast en deltagare reagerade starkt på själva behandlingen och en del lever längre än förväntat, säger Vitanza.

Mahdi presenterade data från en klinisk prövning av en T-cellsterapi som riktar sig mot en molekyl som kallas GD2. I denna studie, utförd vid Stanford University i Kalifornien, behandlades nio personer med diffusa medellinjegliom, och tumörerna minskade med mer än hälften i fyra av dem.

Denna studie hade också en outlier: en ung man vars cancer hade helt försvunnit och som hade förblivit cancerfri i mer än 30 månader efter sin första behandling. Under den här tiden har han gått gymnasiet och trivs nu på universitetet. "Alla dessa normala saker betyder så mycket mer i det här sammanhanget", säger Mahdi. "Den här verkligheten skulle inte ha varit hans annars."

En meny med alternativ

Forskare är angelägna om att utöka dessa dramatiska svar till fler av sina studiedeltagare. Vitzanas team har lanserat en annan studie som testar CAR T-celler som attackerar fyra olika molekyler som främst finns på hjärn- och ryggmärgstumörer, i hopp om att T-celler som känner igen flera mål ska vara mer effektiva.

Ett annat team vid University of California, San Francisco, testar CAR-T-celler som uttrycker den cancerdödande receptorn endast när cellerna finns i det centrala nervsystemet. Förhoppningen är att T-cellerna bara ska vara aktiva där de behövs, vilket gör dem mindre sårbara för att ta sig igenom "Utmattning" att bli dysfunktionell, ett fenomen som är känt för att begränsa effektiviteten av T-cellsterapier, säger Hideho Okada, som forskar om immunterapier och är projektets huvudutredare. Teamet behandlade sin första studiedeltagare, en vuxen med en aggressiv hjärntumör som kallas glioblastom, i juni och planerar att börja en liknande studie på barn.

Sådana modifieringar av CAR T-cellsterapier är bara början, säger Vitanza. Forskare letar efter ytterligare sätt att optimera CAR T-cellsterapier, och decennier från nu, kan läkare kunna välja mellan en mängd olika alternativ som kan skräddarsys för individuella patienter. "Det är otroligt att vi har kommit till den här punkten", säger han. "Men om 20 år kommer CAR T-cellerna vi använder för patienter att se väldigt annorlunda ut."