Tachtig worden kan een onverwacht voordeel hebben: een vermindering van het risico Longkanker, blijkt uit twee onderzoeken bij muizen 1, 2.

De resultaten, gepubliceerd als preprints op de bioRxiv-server, wijzen op specifieke genen die kunnen bijdragen aan het verminderen van risico’s en onthullen een verrassend verband IJzermetabolisme. De onderzoeken zijn nog niet peer-reviewed.

De resultaten lijken misschien contra-intuïtief: Kanker is een ziekte die verband houdt met veroudering, en de waarschijnlijkheid van velen Diagnoses van kanker piekt in iemands jaren 60 of 70. Maar daarna nemen de aantallen van veel van deze vormen van kanker op mysterieuze wijze af.

"Het is een observatie die we al tientallen jaren maken", zegt Ana Gomes, die veroudering en kanker bestudeert aan het H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute in Tampa, Florida, en niet betrokken is bij de preprints. “Maar we konden echt niet verklaren waarom dat zo was.”

Ophoping van leeftijd

Kanker wordt veroorzaakt door DNA-mutaties die zich in de loop van de tijd ophopen. Meer levensjaren betekent meer mogelijkheden om de constellatie van mutaties te accumuleren die nodig zijn om kwaadaardige kankercellen te creëren die ongecontroleerd groeien. Immuunreacties die ooit een tumor onder controle zouden hebben kunnen houden kan ook stiller worden met de leeftijd.

Maar de veranderingen in het weefsel die gepaard gaan met veroudering kunnen ook de tumorgroei ontmoedigen door de omgeving waarin kankercellen leven te veranderen. Oudere longen hebben bijvoorbeeld doorgaans meer littekenweefsel dan jongere longen. Longcellen worden ook minder goed in staat tot regeneratie en minder resistent tegen de stressoren van ongereguleerde groei. “Structureel en functioneel is de omgeving die je op oudere leeftijd hebt een compleet andere omgeving dan die je hebt als je jong bent”, zegt Gomes.

Om meer te weten te komen over hoe veroudering de tumorgroei beïnvloedt, bestudeerden Emily Shuldiner, een kankerbioloog aan de Stanford University in Californië, en haar collega's muizen met een kankerverwekkende mutatie die de auteurs controleerden met een genetische schakelaar. 1. Het team schakelde deze gemuteerde genen in de longen van jonge en oude muizen in en ontdekte dat tumoren bij de jongere muizen groter waren en vaker voorkwamen dan bij de oudere muizen.

De onderzoekers gebruikten ook CRISPR-Cas9 genetische manipulatie bij muizentumoren om de effecten te bestuderen van het inactiveren van meer dan twintig genen die normaal gesproken de tumorgroei onderdrukken. Gemiddeld verhoogde het uitschakelen van de meeste van deze genen de groeisnelheid van tumoren bij muizen van alle leeftijden, maar er waren meer tumoren, en deze werden groter, bij jongere muizen dan bij oudere muizen. Dit suggereert dat er mogelijk een ander proces aan het werk is om kanker bij oudere muizen te onderdrukken.

IJzeren greep op tumoren

Een ander team onder leiding van Xueqian Zhuang, een kankerbioloog bij het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, ontdekte dat veroudering de productie verhoogt van een eiwit genaamd NUPR1 – dat het ijzermetabolisme beïnvloedt – in longcellen van muizen en mensen. 2. De cellen gedroegen zich vervolgens alsof ze een laag ijzergehalte hadden, waardoor hun vermogen tot de snelle groei die kenmerkend is voor kanker werd beperkt.

Om deze ontdekking op te volgen, gebruikte het team CRISPR-Cas9 genetische manipulatieNupr1gen bij oudere muizen. Het ijzergehalte in de longen van de dieren nam toe en de muizen werden gevoeliger voor tumoren, net als hun jongere soortgenoten.

De auteurs ontdekten ook dat mensen ouder dan 80 jaar meer NUPR1 in hun longweefsel hebben dan mensen jonger dan 55 jaar, wat suggereert dat het mechanisme mogelijk behouden blijft tussen muizen en mensen.

De stress van kanker

De resultaten laten mooi zien dat veroudering de fitheid van longkankercellen kan beïnvloeden op een manier die tumoren voorkomt, zegt Gomes. Maar er kunnen belangrijke verschillen zijn in de manier waarop tumoren zich vormen bij mensen en bij deze muizen, voegt ze eraan toe. Bij mensen accumuleren kankerverwekkende mutaties gewoonlijk geleidelijk, en de zaden van kanker kunnen tientallen jaren verdwijnen voordat een tumor detecteerbaar is. Bij de muizen ontstonden de tumoren echter doordat het kankerverwekkende gen plotseling werd ingeschakeld toen de muizen al oud waren.

En de resultaten op het gebied van longkanker generaliseren mogelijk niet naar kankers in andere weefsels, zegt Cecilia Radkiewicz, oncoloog en kankerepidemioloog aan het Karolinska Instituut in Stockholm. "Het is nogal verschillend tussen verschillende soorten kanker, omdat ze verschillende biologische factoren hebben", zegt ze.

Radkiewicz heeft ontdekt dat voor veel soorten kanker de schijnbare daling van de incidentie op oudere leeftijd een artefact kan zijn. Toen ze onderzocht hoe vaak bij autopsies tumoren werden aangetroffen, verdween die daling vaak 3. Dit suggereert dat de cijfers van verschillende soorten kanker zelfs op oudere leeftijd vaak hetzelfde blijven, zegt ze, maar dat de kankers eenvoudigweg minder vaak worden gediagnosticeerd of gemeld bij mensen ouder dan 75 jaar.

Eén uitzondering, zo voegt ze eraan toe, was longkanker: de incidentie ervan daalde zelfs bij oudere mensen, zelfs als rekening werd gehouden met autopsiegegevens.

Over het geheel genomen benadrukken de resultaten het belang van het bestuderen van kanker bij oude muizen, zegt Zhuang. Dergelijke onderzoeken kunnen moeilijk zijn, zegt ze: het is duur en tijdrovend om muizen tot op hoge leeftijd te kweken. Maar de resultaten zouden nieuwe manieren kunnen onthullen om kanker bij oude en jonge mensen te behandelen, evenals belangrijke doelstellingen voor de behandeling ervan Regeneratieve geneeskunde wijzen.

“Mensen denken vaak dat ouder worden alleen maar slecht is”, zegt Dmitri Petrov, een evolutiebioloog aan de Stanford University en auteur van de preprint met Shuldiner. “Maar als dit [werk] correct is, dan speelt veroudering een belangrijke rol.”