Παγκόσμια πρώτη: Η θεραπεία με κύτταρα δότη οδηγεί σε ύφεση αυτοάνοσων νοσημάτων

Παγκόσμια πρώτη: Η θεραπεία με κύτταρα δότη οδηγεί σε ύφεση αυτοάνοσων νοσημάτων

Μια γυναίκα και δύο άνδρες με σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα παρουσίασαν ύφεση μετά από θεραπεία με βιομηχανικά και τροποποιημένα με CRISPR ανοσοκύτταρα 1. Αυτοί οι τρεις άνθρωποι από την Κίνα είναι οι πρώτοι άνθρωποι με αυτοάνοσα νοσήματα που έλαβαν θεραπεία με κύτταρα του ανοσοποιητικού που προέρχονται από κύτταρα δότη, αντί να ληφθούν αυτά τα κύτταρα από το σώμα τους. Αυτή η πρόοδος είναι το πρώτο βήμα προς τη μαζική παραγωγή τέτοιων θεραπειών.

Ένας λήπτης, ο κ. Γκονγκ, ένας 57χρονος άνδρας από τη Σαγκάη με συστηματική σκλήρυνση, η οποία επηρεάζει τον συνδετικό ιστό και μπορεί να προκαλέσει σκλήρυνση του δέρματος και βλάβη οργάνων, ανέφερε ότι τρεις ημέρες μετά τη θεραπεία παρατήρησε ότι το δέρμα του χαλαρώνει και ότι μπόρεσε να αρχίσει να κινεί τα δάχτυλά του και να ανοίγει ξανά το στόμα του. Επέστρεψε στη δουλειά δύο εβδομάδες αργότερα. «Αισθάνομαι πολύ καλά», λέει περισσότερο από ένα χρόνο μετά τη θεραπεία.

Μηχανικά ανοσοκύτταρα, γνωστά ως Τ-κύτταρα χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR), έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία καρκίνων του αίματος μεγάλη ελπίδα εμφανίζεται — μια χούφτα προϊόντα βρίσκονται στις Ηνωμένες Πολιτείες εγκρίθηκε — και υπάρχει δυνατότητα στη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων όπως π.χ Λύκος και Σκλήρυνση κατά πλάκας, στα οποία τα ανώμαλα κύτταρα του ανοσοποιητικού παράγοντα παράγουν αυτοαντισώματα που επιτίθενται στους ίδιους τους ιστούς του σώματος. Ωστόσο, η θεραπεία συνήθως βασίζεται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού ενός ατόμου, καθιστώντας την δαπανηρή και χρονοβόρα.

Ως εκ τούτου, οι ερευνητές έχουν αρχίσει να αναπτύσσουν θεραπείες CAR T από δωρεά ανοσοποιητικά κύτταρα. Εάν πετύχουν, οι φαρμακευτικές εταιρείες θα μπορούσαν να κλιμακώσουν την παραγωγή, πιθανότατα αυξάνοντας την Κόστος και οι χρόνοι παραγωγής μπορούν να μειωθούν σημαντικά. Αντί να γίνεται μια θεραπεία για ένα άτομο, θα μπορούσαν να γίνουν θεραπείες για περισσότερα από εκατό άτομα από κύτταρα ενός δότη, δήλωσε ο Lin Xin, ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο Tsinghua στο Πεκίνο. Τα κύτταρα CAR T από κύτταρα δότες έχουν ήδη χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο, αλλά μέχρι στιγμής με περιορισμένη επιτυχία 2.

Αυτοάνοσα νοσήματα

Η μελέτη, με επικεφαλής τον Xu Huji, ρευματολόγο στο Ναυτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο στη Σαγκάη, είναι η πρώτη που αναφέρει αποτελέσματα για αυτοάνοσα νοσήματα. Αυτά δημοσιεύτηκαν τον περασμένο μήνα στο περιοδικό Cell. Οι λήπτες παρέμειναν σε ύφεση περισσότερο από έξι μήνες μετά τη θεραπεία. Σύμφωνα με τον Xu, άλλα δύο δωδεκάδες άτομα έχουν λάβει τώρα τη θεραπεία κυττάρων δότη και ένα ελαφρώς τροποποιημένο προϊόν. Τα αποτελέσματα ήταν κυρίως θετικά, λέει.

«Τα κλινικά αποτελέσματα είναι εκπληκτικά», είπε ο Lin, ο οποίος ηγείται μιας ξεχωριστής μελέτης που χρησιμοποιεί κύτταρα CAR T που προέρχονται από δότη για τη θεραπεία του λύκου.

Η επιτυχία και η ασφάλεια της θεραπείας φαίνονται πολλά υποσχόμενα, αλλά πρέπει να αποδειχθεί σε πολύ περισσότερα άτομα προτού οι ερευνητές μπορέσουν να βγάλουν συμπεράσματα σχετικά με την ευρεία χρήση της, λέει η Christina Bergmann, ρευματολόγος στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Erlangen στη Γερμανία.

Αλλά εάν είναι επιτυχής σε περισσότερους ανθρώπους για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, θα μπορούσε να είναι "αλλαγή παραδείγματος", δήλωσε ο Daniel Baker, ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια στη Φιλαδέλφεια. Πάνω από 80 αυτοάνοσα νοσήματα συνδέονται με ελαττωματικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Υγιής δότης

Η θεραπεία με Τ-λεμφοκύτταρα CAR περιλαμβάνει συνήθως τη συλλογή ανοσοκυττάρων, γνωστών ως Τ κύτταρα, από το άτομο που υποβάλλεται σε θεραπεία. Αυτά τα κύτταρα είναι εμπλουτισμένα με πρωτεΐνες CAR που επιτίθενται στα Β κύτταρα και στη συνέχεια εγχέονται πίσω στο σώμα του ατόμου.

Η διαδικασία για την παραγωγή κυττάρων CAR T από δωρεά ανοσοκύτταρα είναι παρόμοια. Ο Xu και οι συνεργάτες του πήραν Τ κύτταρα από μια 21χρονη γυναίκα και τους επισήμαναν με CAR που αναγνωρίζουν το CD19, έναν υποδοχέα που βρίσκεται στην επιφάνεια των Β κυττάρων. Χρησιμοποίησαν το εργαλείο γενετικής μηχανικής CRISPR–Cas9 για να απενεργοποιήσουν πέντε γονίδια στα Τ κύτταρα, τόσο για να αποτρέψουν τα μεταμοσχευμένα κύτταρα από το να επιτεθούν στο σώμα του ξενιστή όσο και για να αποτρέψουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή να επιτεθεί στα κύτταρα του δότη.

Το πρώτο άτομο που έλαβε τη θεραπεία ήταν μια 42χρονη γυναίκα τον Μάιο του 2023 με έναν τύπο αυτοάνοσης μυοπάθειας που προσβάλλει τον σκελετικό μυϊκό ιστό, προκαλώντας αδυναμία και κόπωση. Ο κύριος Γκονγκ και ένας άλλος 45χρονος είχαν μια επιθετική μορφή σκλήρυνσης. Οι θεραπείες της ξεκίνησαν τον Ιούνιο και τον Αύγουστο του 2023.

Μόλις εγχυθούν στους ξενιστές, τα κύτταρα CAR T άρχισαν να λειτουργούν. Πολλαπλασίασαν και στόχευσαν όλα τα Β κύτταρα — συμπεριλαμβανομένων των παθογόνων κυττάρων που συνδέονται με αυτοάνοσα νοσήματα. Τα βιομηχανικά Τ κύτταρα επιβίωσαν στους δέκτες για εβδομάδες πριν εξαφανιστούν ως επί το πλείστον. Τελικά, νέα υγιή Β κύτταρα επέστρεψαν ενώ δεν παρέμειναν παθογόνα κύτταρα. Παρόμοια αντίδραση έχει παρατηρηθεί σε άτομα με Αυτοάνοσα νοσήματα Παρατηρήθηκαν ποιοι έλαβαν CAR Τ κύτταρα που προέρχονται από τα δικά τους κύτταρα 3.

“Πλήρης ύφεση”

Δύο μήνες μετά τη θεραπεία, οι ερευνητές αναφέρουν ότι η γυναίκα πέτυχε πλήρη ύφεση και διατήρησε αυτή την κατάσταση κατά την εξάμηνη παρακολούθηση. Ο Μπέικερ σημειώνει ότι παρόλο που η γυναίκα έδειξε σημαντική κλινική βελτίωση, θα ήταν πιο προσεκτικός στο να το χαρακτηρίσει ως πλήρη ύφεση επειδή το χρονικό πλαίσιο αξιολόγησης ήταν σύντομο. Τα αυτοαντισώματα της γυναίκας είχαν πέσει σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα και η μυϊκή της δύναμη και η κινητικότητά της είχαν βελτιωθεί δραματικά.

Οι δύο άνδρες είδαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις στα συμπτώματά τους - συμπεριλαμβανομένης της υποχώρησης του ουλώδους ιστού - καθώς και μείωση στα επίπεδα αυτοαντισωμάτων.

Κανένας από τους ανθρώπους δεν παρουσίασε μια ακραία φλεγμονώδη αντίδραση γνωστή ως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, η οποία έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν θεραπεία CAR-T και δεν έδειξε στοιχεία ότι το μόσχευμα είχε επιτεθεί στον ξενιστή. Ωστόσο, οι ερευνητές εξακολουθούν να προσπαθούν να καταλάβουν εάν ο ξενιστής απορρίπτει τη μεταμόσχευση με την πάροδο του χρόνου.

Μια βασική ανησυχία για την ασφάλεια που εντοπίζεται σε ορισμένα άτομα που λαμβάνουν θεραπείες με CAR T-cell για τη θεραπεία του καρκίνου είναι αυτό Εμφάνιση νέων όγκων, αν και οι ερευνητές συνεχίζουν να μελετούν εάν σχετίζονται με τη θεραπεία. Ο Baker τονίζει ότι είναι πολύ νωρίς για να γνωρίζουμε εάν άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα που λαμβάνουν θεραπεία με κύτταρα CAR T που προέρχονται από δότες διατρέχουν αυτόν τον κίνδυνο. «Μόνο ο χρόνος θα δείξει».

Το βασικό ερώτημα τώρα, λέει ο Baker, είναι εάν η ίδια προσέγγιση θα λειτουργήσει για περισσότερους ανθρώπους και πόσο μακροχρόνια θα είναι τα αποτελέσματα. «Θα παραμείνουν αυτοί οι ασθενείς χωρίς συμπτώματα για χρόνια;»

1. Wang, Χ. et αϊ. Cell 187, 4890–4904 (2024).

   Αρθρο   PubMed   Google Scholar  

2. Chiesa, R. et αϊ. N Engl J Med 389, 899–910 (2023).

   Αρθρο   PubMed   Google Scholar

3. Müller, F. et al. N Engl J Med 390, 687–700 (2024).

   Αρθρο   PubMed   Google Scholar

Λήψη παραπομπών