Maailman ensimmäinen: Hoito luovuttajasoluilla johtaa autoimmuunisairauksien remissioon

Maailman ensimmäinen: Hoito luovuttajasoluilla johtaa autoimmuunisairauksien remissioon

Nainen ja kaksi miestä, joilla on vaikeita autoimmuunisairauksia, ovat kokeneet remission bioteknoiduilla ja CRISPR-modifioiduilla immuunisoluilla 1. Nämä kolme kiinalaista ihmistä ovat ensimmäisiä autoimmuunisairauksia sairastavia ihmisiä, joita hoidetaan luovuttajasoluista valmistetuilla immuunisoluilla sen sijaan, että näitä soluja otettaisiin heidän omasta kehostaan. Tämä edistysaskel on ensimmäinen askel kohti tällaisten hoitomuotojen massatuotantoa.

Yksi vastaanottaja, herra Gong, 57-vuotias shanghailainen mies, jolla on sidekudoksiin vaikuttava systeeminen skleroosi, joka voi aiheuttaa ihon jäykistymistä ja elinvaurioita, kertoi, että kolme päivää hoidon jälkeen hän huomasi ihonsa löystyvän ja pystyi taas liikuttamaan sormiaan ja avaamaan suunsa uudelleen. Hän palasi töihin kahden viikon kuluttua. "Tunnen oloni erittäin hyvältä", hän sanoo yli vuosi hoidon jälkeen.

Muokattuja immuunisoluja, jotka tunnetaan nimellä kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-solut, on käytetty verisyöpien hoidossa suuri toivo kuvassa - kourallinen tuotteita on Yhdysvalloissa hyväksytty - ja potentiaalia on autoimmuunisairauksien, kuten esim Lupus ja Multippeliskleroosi, jossa poikkeavat immuunisolut tuottavat autovasta-aineita, jotka hyökkäävät elimistön omia kudoksia vastaan. Hoito perustuu kuitenkin yleensä ihmisen omiin immuunisoluihin, mikä tekee siitä kallista ja aikaa vievää.

Siksi tutkijat ovat alkaneet kehittää CAR T -hoitoja lahjoitetuista immuunisoluista. Menestyessään lääkeyritykset voisivat skaalata tuotantoa, mikä todennäköisesti lisää Maksaa ja tuotantoaikoja voidaan lyhentää merkittävästi. Sen sijaan, että yhdelle henkilölle tehtäisiin yksi hoito, yhden luovuttajan soluista voitaisiin tehdä hoitoja yli sadalle ihmiselle, sanoi Lin Xin, immunologi Tsinghuan yliopistosta Pekingistä. Luovuttajasoluista peräisin olevia CAR T-soluja on jo käytetty syöpäpotilaiden hoitoon, mutta toistaiseksi vähäisellä menestyksellä 2.

Autoimmuunisairaudet

Shanghain Naval Medical Universityn reumatologi Xu Hujin johtama tutkimus on ensimmäinen, joka raportoi autoimmuunisairauksien tuloksista. Nämä julkaistiin viime kuussa Cell-lehdessä. Vastaanottajat pysyivät remissiossa yli kuusi kuukautta hoidon jälkeen. Xun mukaan toiset kaksikymmentä ihmistä ovat nyt saaneet luovuttajasoluhoitoa ja hieman muunneltua tuotetta. Tulokset olivat pääosin positiivisia, hän sanoo.

"Kliiniset tulokset ovat ilmiömäisiä", sanoi Lin, joka johtaa erillistä tutkimusta, jossa käytetään luovuttajaperäisiä CAR T-soluja lupuksen hoitoon.

Hoidon menestys ja turvallisuus näyttävät lupaavilta, mutta se on osoitettava useammille ihmisille ennen kuin tutkijat voivat tehdä johtopäätöksiä sen laajasta käytöstä, sanoo Christina Bergmann, reumatologi Erlangenin yliopistollisesta sairaalasta Saksassa.

Mutta jos se onnistuu useammalla ihmisellä pidemmän ajan kuluessa, se voi olla "paradigman muutos", sanoi Daniel Baker, immunologi Pennsylvanian yliopistosta Philadelphiassa. Yli 80 autoimmuunisairautta liittyy viallisiin immuunisoluihin.

Terve luovuttaja

CAR T-soluterapiaan kuuluu tyypillisesti immuunisolujen, jotka tunnetaan nimellä T-solut, kerääminen hoidettavalta henkilöltä. Nämä solut on rikastettu CAR-proteiineilla, jotka hyökkäävät B-soluja vastaan ​​ja infusoidaan sitten takaisin ihmisen kehoon.

Prosessi CAR T-solujen tuottamiseksi luovutetuista immuunisoluista on samanlainen. Xu ja hänen kollegansa ottivat T-soluja 21-vuotiaalta naiselta ja merkitsivät ne CAR:illa, jotka tunnistavat CD19:n, B-solujen pinnalla olevan reseptorin. He käyttivät CRISPR-Cas9-geenitekniikan työkalua sammuttamaan viisi geeniä T-soluista, sekä estämään siirrettyjä soluja hyökkäämästä isännän kehoon että estämään isännän immuunijärjestelmää hyökkäämästä luovuttajasoluja vastaan.

Ensimmäinen hoitoon saanut henkilö oli 42-vuotias nainen toukokuussa 2023, jolla oli luustolihaskudosta hyökkäävä autoimmuunimyopatia ja aiheuttaa heikkoutta ja väsymystä. Gongilla ja toisella 45-vuotiaalla miehellä oli aggressiivinen skleroosin muoto. Hänen hoitonsa alkoivat kesä-elokuussa 2023.

Kun CAR T-solut oli injektoitu isäntiin, ne alkoivat toimia. Ne lisääntyivät ja kohdistuivat kaikkiin B-soluihin - mukaan lukien autoimmuunisairauksiin liittyvät patogeeniset solut. Biomuokatut T-solut säilyivät vastaanottajissa viikkoja ennen kuin ne katosivat suurimmaksi osaksi. Lopulta uudet terveet B-solut palasivat, vaikka patogeenisiä soluja ei ollut jäljellä. Samanlainen reaktio on havaittu ihmisillä, joilla on Autoimmuunisairaudet havaittiin, jotka saivat omista soluistaan ​​peräisin olevia CAR T-soluja 3.

"Täydellinen remissio"

Kaksi kuukautta hoidon jälkeen tutkijat raportoivat, että nainen saavutti täydellisen remission ja säilytti tämän tilan kuuden kuukauden seurantansa aikana. Baker huomauttaa, että vaikka nainen osoitti merkittävää kliinistä paranemista, hän olisi varovaisempi kutsuessaan tätä täydelliseksi remissioksi, koska arviointiaika oli lyhyt. Naisen autovasta-aineet olivat pudonneet havaitsemattomille tasoille, ja hänen lihasvoimansa ja liikkuvuutensa olivat parantuneet dramaattisesti.

Kaksi miestä havaitsivat myös merkittäviä parannuksia oireissaan - mukaan lukien arpikudoksen regressio - sekä autovasta-ainetasojen lasku.

Kukaan ihmisistä ei kokenut äärimmäistä tulehdusreaktiota, joka tunnetaan nimellä sytokiinin vapautumisoireyhtymä, jota on havaittu joillakin CAR-T-hoitoa saavilla syöpäpotilailla, eikä se osoittanut todisteita siitä, että siirto olisi hyökännyt isäntään. Tutkijat yrittävät kuitenkin edelleen selvittää, hylkääkö isäntä elinsiirron ajan myötä.

Tämä on keskeinen turvallisuusongelma, joka on tunnistettu joillakin ihmisillä, jotka saavat syövän hoitoon CAR T-soluhoitoja Uusien kasvainten ilmaantuminen, vaikka tutkijat jatkavatkin sen tutkimista, liittyvätkö ne terapiaan. Baker korostaa, että on liian aikaista tietää, ovatko luovuttajaperäisillä CAR T-soluilla hoidetut autoimmuunisairauksia sairastavat ihmiset tässä riskissä. "Vain aika näyttää."

Bakerin mukaan keskeinen kysymys on nyt, toimiiko sama lähestymistapa useammille ihmisille ja kuinka pitkäkestoisia vaikutukset ovat. "Pysyvätkö nämä potilaat oireettomina vuosia?"

1. Wang, X. et ai. Cell 187, 4890-4904 (2024).

   Artikla   PubMed   Google Scholar  

2. Chiesa, R. et ai. N Engl J Med 389, 899-910 (2023).

   Artikla   PubMed   Google Scholar

3. Müller, F. et ai. N Engl J Med 390, 687-700 (2024).

   Artikla   PubMed   Google Scholar

Lataa viitteitä