Suche
Mein Konto
Wereldprimeur: Therapie met donorcellen leidt tot remissie van auto-immuunziekten
Een nieuwe therapie waarbij gebruik wordt gemaakt van donor-afgeleide, CRISPR-gemodificeerde immuuncellen vermindert het aantal auto-immuunziekten bij drie patiënten in China.
Wereldprimeur: Therapie met donorcellen leidt tot remissie van auto-immuunziekten
Een vrouw en twee mannen met ernstige auto-immuunziekten hebben remissie ervaren na behandeling met bio-engineered en CRISPR-gemodificeerde immuuncellen 1. Deze drie mensen uit China zijn de eerste mensen met auto-immuunziekten die worden behandeld met immuuncellen gemaakt van donorcellen, in plaats van dat deze cellen uit hun eigen lichaam worden gehaald. Deze vooruitgang is de eerste stap in de richting van massaproductie van dergelijke therapieën.
Eén ontvanger, de heer Gong, een 57-jarige man uit Shanghai met systemische sclerose, die het bindweefsel aantast en verstijving van de huid en orgaanschade kan veroorzaken, meldde dat hij drie dagen na de therapie merkte dat zijn huid losser werd en dat hij zijn vingers kon gaan bewegen en zijn mond weer kon openen. Twee weken later ging hij weer aan het werk. “Ik voel me heel goed”, zegt hij ruim een jaar na de behandeling.
Gemanipuleerde immuuncellen, bekend als chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen, zijn gebruikt bij de behandeling van bloedkanker grote hoop getoond – een handvol producten bevindt zich in de Verenigde Staten goedgekeurd – en er is potentieel in de behandeling van auto-immuunziekten zoals Lupus En Multiple sclerose, waarbij afwijkende immuuncellen auto-antilichamen produceren die de eigen weefsels van het lichaam aanvallen. De therapie is echter meestal afhankelijk van de eigen immuuncellen van een persoon, waardoor deze duur en tijdrovend is.
Daarom zijn onderzoekers begonnen met het ontwikkelen van CAR T-therapieën uit gedoneerde immuuncellen. Als dit lukt, kunnen farmaceutische bedrijven de productie opschalen, waardoor de productie waarschijnlijk toeneemt Kosten en de productietijden kunnen aanzienlijk worden verkort. In plaats van één behandeling voor één persoon te maken, zouden therapieën voor meer dan honderd mensen kunnen worden gemaakt uit de cellen van één donor, zegt Lin Xin, een immunoloog aan de Tsinghua Universiteit in Peking. CAR T-cellen uit donorcellen zijn al gebruikt om kankerpatiënten te behandelen, maar tot nu toe met beperkt succes 2.
Auto-immuunziekten
De studie, geleid door Xu Huji, een reumatoloog aan de Naval Medical University in Shanghai, is de eerste die resultaten rapporteert voor auto-immuunziekten. Deze zijn vorige maand gepubliceerd in het tijdschrift Cell. Ontvangers bleven meer dan zes maanden na de behandeling in remissie. Volgens Xu hebben nu nog eens twintig mensen de donorcelbehandeling en een licht aangepast product gekregen. De resultaten waren overwegend positief, zegt hij.
“De klinische resultaten zijn fenomenaal”, zegt Lin, die een afzonderlijk onderzoek leidt waarbij gebruik wordt gemaakt van van donoren afkomstige CAR T-cellen om lupus te behandelen.
Het succes en de veiligheid van de therapie zien er veelbelovend uit, maar het moet bij veel meer mensen worden aangetoond voordat onderzoekers conclusies kunnen trekken over het wijdverbreide gebruik ervan, zegt Christina Bergmann, een reumatoloog aan het Erlangen Universitair Ziekenhuis in Duitsland.
Maar als het bij meer mensen over een langere periode succesvol is, zou het een ‘paradigmaverschuiving’ kunnen betekenen, zegt Daniel Baker, een immunoloog aan de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia. Meer dan 80 auto-immuunziekten zijn gekoppeld aan defecte immuuncellen.
Gezonde donor
CAR T-celtherapie omvat doorgaans het verzamelen van immuuncellen, bekend als T-cellen, van de persoon die wordt behandeld. Deze cellen zijn verrijkt met CAR-eiwitten die B-cellen aanvallen en vervolgens terug in het lichaam van de persoon worden geïnjecteerd.
Het proces voor het produceren van CAR T-cellen uit gedoneerde immuuncellen is vergelijkbaar. Xu en zijn collega's namen T-cellen van een 21-jarige vrouw en tagden ze met CAR's die CD19 herkennen, een receptor die wordt aangetroffen op het oppervlak van B-cellen. Ze gebruikten de genetische manipulatietool CRISPR-Cas9 om vijf genen in de T-cellen uit te schakelen, zowel om te voorkomen dat de getransplanteerde cellen het lichaam van de gastheer aanvallen als om te voorkomen dat het immuunsysteem van de gastheer de donorcellen aanvalt.
De eerste persoon die de behandeling kreeg, was een 42-jarige vrouw in mei 2023 met een type auto-immuunmyopathie die skeletspierweefsel aantast en zwakte en vermoeidheid veroorzaakt. Dhr. Gong en een andere 45-jarige man hadden een agressieve vorm van sclerose. Haar behandelingen begonnen in juni en augustus 2023.
Eenmaal geïnjecteerd in de gastheren begonnen de CAR T-cellen te werken. Ze vermenigvuldigden en richtten zich op alle B-cellen, inclusief pathogene cellen die verband houden met auto-immuunziekten. De bio-engineered T-cellen overleefden wekenlang in de ontvangers voordat ze grotendeels verdwenen. Uiteindelijk keerden nieuwe gezonde B-cellen terug terwijl er geen pathogene cellen overbleven. Een soortgelijke reactie is waargenomen bij mensen met Auto-immuunziekten geobserveerd wie CAR T-cellen ontvingen die waren afgeleid van hun eigen cellen 3.
“Volledige remissie”
Twee maanden na de behandeling melden onderzoekers dat de vrouw volledige remissie bereikte en deze status behield tijdens haar follow-up van zes maanden. Baker merkt op dat, hoewel de vrouw een aanzienlijke klinische verbetering vertoonde, hij voorzichtiger zou zijn om dit een volledige remissie te noemen, omdat het evaluatietijdsbestek kort was. De auto-antilichamen van de vrouw waren gedaald tot een niet-detecteerbaar niveau, en haar spierkracht en mobiliteit waren dramatisch verbeterd.
De twee mannen zagen ook significante verbeteringen in hun symptomen – waaronder de regressie van littekenweefsel – evenals een afname van de auto-antilichaamniveaus.
Geen van de mensen ondervond een extreme ontstekingsreactie die bekend staat als het cytokine-release-syndroom, wat is waargenomen bij sommige kankerpatiënten die CAR-T-therapie kregen, en er was geen bewijs dat de transplantatie de gastheer had aangevallen. Onderzoekers proberen echter nog steeds uit te zoeken of de gastheer de transplantatie in de loop van de tijd afwijst.
Dit is een belangrijk veiligheidsprobleem dat is vastgesteld bij sommige mensen die CAR T-celtherapieën krijgen om kanker te behandelen Verschijning van nieuwe tumoren, hoewel onderzoekers blijven onderzoeken of ze verband houden met therapie. Baker benadrukt dat het nog te vroeg is om te weten of mensen met auto-immuunziekten die worden behandeld met van donoren afkomstige CAR T-cellen dit risico lopen. “Alleen de tijd zal het leren.”
De hamvraag is nu, zegt Baker, of dezelfde aanpak voor meer mensen zal werken en hoe langdurig de effecten zullen zijn. “Zullen deze patiënten jarenlang symptoomvrij blijven?”
-
Wang, X. et al. Cel 187, 4890–4904 (2024).
-
Chiesa, R. et al. N Engl J Med 389, 899–910 (2023).
-
Müller, F. et al. N Engl J Med 390, 687-700 (2024).