Pierwsze na świecie: Terapia komórkami dawcy prowadzi do remisji chorób autoimmunologicznych

Pierwsze na świecie: Terapia komórkami dawcy prowadzi do remisji chorób autoimmunologicznych

Kobieta i dwóch mężczyzn z ciężkimi chorobami autoimmunologicznymi doświadczyli remisji po leczeniu komórkami odpornościowymi zmodyfikowanymi bioinżynieryjnie i CRISPR 1. Te trzy osoby z Chin są pierwszymi osobami cierpiącymi na choroby autoimmunologiczne, którym podaje się komórki odpornościowe uzyskane z komórek dawcy, zamiast pobierać je z ich własnego organizmu. Postęp ten jest pierwszym krokiem w kierunku masowej produkcji takich terapii.

Jeden z biorców, pan Gong, 57-letni mężczyzna z Szanghaju, chory na twardzinę układową, która atakuje tkankę łączną i może powodować usztywnienie skóry oraz uszkodzenie narządów, poinformował, że trzy dni po terapii zauważył rozluźnienie skóry, mógł zacząć poruszać palcami i ponownie otwierać usta. Wrócił do pracy po dwóch tygodniach. „Czuję się bardzo dobrze” – mówi ponad rok po leczeniu.

Modyfikowane komórki odpornościowe, znane jako komórki T chimerycznego receptora antygenu (CAR), są stosowane w leczeniu nowotworów krwi wielka nadzieja pokazano — kilka produktów znajduje się w Stanach Zjednoczonych zatwierdzony — i istnieje potencjał w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak Toczeń I Stwardnienie rozsiane, w którym nieprawidłowe komórki odpornościowe wytwarzają autoprzeciwciała atakujące własne tkanki organizmu. Jednakże terapia zwykle opiera się na własnych komórkach odpornościowych pacjenta, co czyni ją kosztowną i czasochłonną.

Dlatego badacze rozpoczęli opracowywanie terapii CAR T z wykorzystaniem oddanych komórek odpornościowych. Jeśli się powiedzie, firmy farmaceutyczne będą mogły skalować produkcję, prawdopodobnie zwiększając Koszt a czas produkcji można znacznie skrócić. Zamiast stosować jedną terapię dla jednej osoby, z komórek jednego dawcy można zastosować terapie dla ponad stu osób, twierdzi Lin Xin, immunolog z Uniwersytetu Tsinghua w Pekinie. Komórki T CAR pochodzące z komórek dawcy stosowano już w leczeniu pacjentów chorych na raka, ale jak dotąd z ograniczonym sukcesem 2.

Choroby autoimmunologiczne

Badanie prowadzone przez Xu Huji, reumatologa z Uniwersytetu Medycznego Marynarki Wojennej w Szanghaju, jest pierwszym, które przedstawia wyniki dotyczące chorób autoimmunologicznych. Zostały one opublikowane w zeszłym miesiącu w czasopiśmie Cell. Biorcy pozostawali w remisji przez ponad sześć miesięcy po leczeniu. Według Xu kolejne dwadzieścia osób otrzymało obecnie leczenie komórkami dawcy i nieco zmodyfikowany produkt. Wyniki były w większości pozytywne – mówi.

„Wyniki kliniczne są fenomenalne” – stwierdziła Lin, która prowadzi oddzielne badanie z wykorzystaniem komórek T CAR pochodzących od dawcy w leczeniu tocznia.

Sukces i bezpieczeństwo terapii wyglądają obiecująco, należy jednak wykazać ją na znacznie większej liczbie osób, zanim badacze będą mogli wyciągnąć wnioski na temat jej powszechnego stosowania, mówi Christina Bergmann, reumatolog ze szpitala uniwersyteckiego Erlangen w Niemczech.

Jeśli jednak w dłuższym okresie odniesie sukces u większej liczby osób, może to „zmienić paradygmat” – powiedział Daniel Baker, immunolog z Uniwersytetu Pensylwanii w Filadelfii. Ponad 80 chorób autoimmunologicznych jest powiązanych z wadliwymi komórkami odpornościowymi.

Zdrowy dawca

Terapia komórkami T CAR zazwyczaj polega na pobraniu komórek odpornościowych, zwanych komórkami T, od leczonej osoby. Komórki te są wzbogacane białkami CAR, które atakują komórki B, a następnie wprowadzane z powrotem do organizmu człowieka.

Proces wytwarzania limfocytów T CAR z oddanych komórek odpornościowych jest podobny. Xu i jego współpracownicy pobrali limfocyty T od 21-letniej kobiety i oznaczyli je CAR, które rozpoznają CD19, receptor znajdujący się na powierzchni limfocytów B. Wykorzystali narzędzie inżynierii genetycznej CRISPR–Cas9 do wyłączenia pięciu genów w limfocytach T, zarówno po to, aby zapobiec atakowi przeszczepionych komórek na organizm gospodarza, jak i zapobiec atakowi układu odpornościowego gospodarza na komórki dawcy.

Pierwszą osobą, która została poddana leczeniu, była 42-letnia kobieta, która w maju 2023 r. cierpiała na rodzaj miopatii autoimmunologicznej, która atakuje tkankę mięśni szkieletowych, powodując osłabienie i zmęczenie. Pan Gong i inny 45-letni mężczyzna cierpieli na agresywną postać stwardnienia rozsianego. Leczenie rozpoczęła w czerwcu i sierpniu 2023 r.

Po wstrzyknięciu gospodarzom komórki T CAR zaczęły działać. Namnażali i atakowali wszystkie limfocyty B, w tym komórki patogenne powiązane z chorobami autoimmunologicznymi. Bioinżynieryjne komórki T przetrwały u biorców przez tygodnie, po czym w większości zniknęły. Ostatecznie nowe, zdrowe komórki B powróciły, podczas gdy nie pozostały żadne komórki chorobotwórcze. Podobną reakcję zaobserwowano u osób z Choroby autoimmunologiczne obserwowali, którzy otrzymali komórki T CAR pochodzące z ich własnych komórek 3.

„Całkowita remisja”

Naukowcy podają, że dwa miesiące po leczeniu kobieta osiągnęła całkowitą remisję i utrzymała ten stan podczas sześciomiesięcznej obserwacji. Baker zauważa, że ​​chociaż u kobiety wykazano znaczną poprawę kliniczną, byłby bardziej ostrożny w nazywaniu tej remisji całkowitą, ponieważ okres oceny był krótki. Poziom autoprzeciwciał kobiety spadł do niewykrywalnego poziomu, a siła mięśni i mobilność uległy radykalnej poprawie.

Obaj mężczyźni zaobserwowali także znaczną poprawę objawów – w tym regresję tkanki bliznowatej – a także zmniejszenie poziomu autoprzeciwciał.

U żadnej z osób nie wystąpiła skrajna reakcja zapalna zwana zespołem uwalniania cytokin, którą obserwowano u niektórych pacjentów z nowotworem otrzymujących terapię CAR-T, i nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że przeszczep zaatakował gospodarza. Jednak badacze wciąż próbują ustalić, czy gospodarz z czasem odrzuci przeszczep.

Kluczowym problemem dotyczącym bezpieczeństwa stwierdzonym u niektórych osób otrzymujących terapię komórkami T CAR w celu leczenia raka jest to Pojawienie się nowych nowotworów, chociaż badacze nadal badają, czy mają one związek z terapią. Baker podkreśla, że ​​jest zbyt wcześnie, aby stwierdzić, czy osoby cierpiące na choroby autoimmunologiczne leczone limfocytami T CAR pochodzącymi od dawcy są narażone na to ryzyko. „Tylko czas pokaże.”

Kluczowym pytaniem jest teraz, mówi Baker, czy to samo podejście zadziała w przypadku większej liczby osób i jak długotrwałe będą efekty. „Czy ci pacjenci pozostaną bezobjawowi przez lata?”

1. Wang, X. i in. Komórka 187, 4890–4904 (2024).

   Artykuł   PubMed   Scholar Google  

2. Chiesa, R. i in. N Engl J Med 389, 899–910 (2023).

   Artykuł   PubMed   Scholar Google

3. Müller, F. i in. N Engl J Med 390, 687–700 (2024).

   Artykuł   PubMed   Scholar Google

Pobierz referencje