Primeira no mundo: terapia com células de doadores leva à remissão de doenças autoimunes

Primeira no mundo: terapia com células de doadores leva à remissão de doenças autoimunes

Uma mulher e dois homens com doenças autoimunes graves tiveram remissão após tratamento com células imunológicas modificadas por bioengenharia e CRISPR 1. Estas três pessoas da China são as primeiras pessoas com doenças autoimunes a serem tratadas com células imunitárias produzidas a partir de células de doadores, em vez de estas células serem retiradas dos seus próprios corpos. Este avanço é o primeiro passo para a produção em massa de tais terapias.

Um receptor, Gong, um homem de 57 anos de Xangai com esclerose sistêmica, que afeta o tecido conjuntivo e pode causar enrijecimento da pele e danos a órgãos, relatou que três dias após a terapia ele percebeu que sua pele estava afrouxando e que ele era capaz de começar a mover os dedos e abrir a boca novamente. Ele voltou ao trabalho duas semanas depois. “Sinto-me muito bem”, diz ele mais de um ano após o tratamento.

Células imunológicas projetadas, conhecidas como células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), têm sido usadas no tratamento de câncer no sangue grande esperança mostrado - alguns produtos estão nos Estados Unidos aprovado – e há potencial no tratamento de doenças autoimunes, como Lúpus e Esclerose múltipla, em que células imunológicas aberrantes produzem autoanticorpos que atacam os próprios tecidos do corpo. No entanto, a terapia geralmente depende das próprias células imunológicas da pessoa, o que a torna cara e demorada.

Portanto, os pesquisadores começaram a desenvolver terapias CAR T a partir de células imunológicas doadas. Se forem bem-sucedidas, as empresas farmacêuticas poderão escalar a produção, provavelmente aumentando o Custo e os tempos de produção podem ser reduzidos significativamente. Em vez de fazer um tratamento para uma pessoa, as terapias para mais de cem pessoas poderiam ser feitas a partir das células de um doador, disse Lin Xin, imunologista da Universidade Tsinghua, em Pequim. Células CAR T de células de doadores já foram usadas para tratar pacientes com câncer, mas até agora com sucesso limitado 2.

Doenças autoimunes

O estudo, liderado por Xu Huji, reumatologista da Universidade Médica Naval de Xangai, é o primeiro a relatar resultados para doenças autoimunes. Estes foram publicados no mês passado na revista Cell. Os receptores permaneceram em remissão por mais de seis meses após o tratamento. Segundo Xu, outras duas dezenas de pessoas já receberam o tratamento com células doadas e um produto ligeiramente modificado. Os resultados foram em sua maioria positivos, diz ele.

“Os resultados clínicos são fenomenais”, disse Lin, que está liderando um estudo separado usando células T CAR derivadas de doadores para tratar o lúpus.

O sucesso e a segurança da terapia parecem promissores, mas precisa de ser demonstrada em muito mais pessoas antes que os investigadores possam tirar conclusões sobre a sua utilização generalizada, diz Christina Bergmann, reumatologista do Hospital Universitário de Erlangen, na Alemanha.

Mas se for bem sucedido em mais pessoas durante um longo período de tempo, poderá ser uma “mudança de paradigma”, disse Daniel Baker, imunologista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia. Mais de 80 doenças autoimunes estão ligadas a células imunológicas defeituosas.

Doador saudável

A terapia com células T CAR normalmente envolve a coleta de células imunológicas, conhecidas como células T, da pessoa que está sendo tratada. Essas células são enriquecidas com proteínas CAR que atacam as células B e depois são infundidas de volta no corpo da pessoa.

O processo de produção de células CAR T a partir de células imunológicas doadas é semelhante. Xu e seus colegas pegaram células T de uma mulher de 21 anos e marcaram-nas com CARs que reconhecem CD19, um receptor encontrado na superfície das células B. Eles usaram a ferramenta de engenharia genética CRISPR-Cas9 para desligar cinco genes nas células T, tanto para evitar que as células transplantadas atacassem o corpo do hospedeiro quanto para evitar que o sistema imunológico do hospedeiro atacasse as células do doador.

A primeira pessoa a receber o tratamento foi uma mulher de 42 anos, em maio de 2023, com um tipo de miopatia autoimune que ataca o tecido muscular esquelético, causando fraqueza e fadiga. Gong e outro homem de 45 anos tinham uma forma agressiva de esclerose. Seus tratamentos começaram em junho e agosto de 2023.

Uma vez injetadas nos hospedeiros, as células T CAR começaram a funcionar. Eles multiplicaram e atacaram todas as células B – incluindo células patogênicas ligadas a doenças autoimunes. As células T produzidas pela bioengenharia sobreviveram nos receptores por semanas antes de desaparecerem. Eventualmente, novas células B saudáveis ​​retornaram enquanto não restavam células patogênicas. Uma reação semelhante foi observada em pessoas com Doenças autoimunes observaram quem recebeu células CAR T derivadas de suas próprias células 3.

“Remissão completa”

Dois meses após o tratamento, os pesquisadores relatam que a mulher alcançou a remissão completa e manteve esse estado durante o acompanhamento de seis meses. Baker observa que, embora a mulher tenha apresentado melhora clínica significativa, ele seria mais cauteloso ao chamar isso de remissão completa porque o período de avaliação foi curto. Os autoanticorpos da mulher caíram para níveis indetectáveis ​​e sua força muscular e mobilidade melhoraram dramaticamente.

Os dois homens também observaram melhorias significativas nos sintomas – incluindo a regressão do tecido cicatricial – bem como uma diminuição nos níveis de autoanticorpos.

Nenhuma das pessoas experimentou uma reação inflamatória extrema conhecida como síndrome de liberação de citocinas, que foi observada em alguns pacientes com câncer que receberam terapia CAR-T, e não mostrou nenhuma evidência de que o transplante tivesse atacado o hospedeiro. No entanto, os investigadores ainda estão a tentar descobrir se o hospedeiro rejeita o transplante ao longo do tempo.

Uma das principais preocupações de segurança identificadas em algumas pessoas que recebem terapias com células T CAR para tratar o cancro é esta Aparecimento de novos tumores, embora os pesquisadores continuem estudando se estão relacionados à terapia. Baker enfatiza que é muito cedo para saber se as pessoas com doenças autoimunes tratadas com células T CAR derivadas de doadores correm esse risco. “Só o tempo dirá.”

A questão-chave agora, diz Baker, é se a mesma abordagem funcionará para mais pessoas e quão duradouros serão os efeitos. “Esses pacientes permanecerão sem sintomas por anos?”

1. Wang, X. et al. Célula 187, 4890–4904 (2024).

   Artigo   PubMed   Google Acadêmico  

2. Chiesa, R. et al. N Engl J Med 389, 899–910 (2023).

   Artigo   PubMed   Google Acadêmico

3. Müller, F. et al. N Engl J Med 390, 687–700 (2024).

   Artigo   PubMed   Google Acadêmico

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