世界首创：利用供体细胞进行治疗可缓解自身免疫性疾病

世界首创：利用供体细胞进行治疗可缓解自身免疫性疾病

患有严重自身免疫性疾病的一名女性和两名男性在接受生物工程和 CRISPR 修饰的免疫细胞治疗后病情得到缓解 1 。这三名来自中国的人是第一批使用由供体细胞制成的免疫细胞（而不是从自己体内提取的细胞）治疗自身免疫性疾病的人。这一进展是此类疗法大规模生产的第一步。

接受治疗的龚先生是一位来自上海的 57 岁男子，患有系统性硬化症，这种疾病会影响结缔组织，并可能导致皮肤僵硬和器官损伤。他报告说，治疗三天后，他发现皮肤松弛，并且能够开始活动手指并再次张开嘴。两周后他重返工作岗位。 “我感觉很好，”治疗一年多后他说道。

工程免疫细胞，称为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，已用于治疗血癌 伟大的希望 所示 — 少数产品在美国 得到正式认可的 - 并且在治疗自身免疫性疾病方面具有潜力，例如 狼疮 和 多发性硬化症 ，其中异常的免疫细胞产生攻击人体自身组织的自身抗体。然而，该疗法通常依赖于人自身的免疫细胞，因此既昂贵又耗时。

因此，研究人员开始利用捐赠的免疫细胞开发 CAR T 疗法。如果成功，制药公司可以扩大生产规模，可能会增加 成本 并且生产时间可以显着减少。北京清华大学免疫学家林欣表示，不再需要为一个人提供一种治疗方法，而是可以利用一名捐赠者的细胞为一百多人提供治疗方法。来自供体细胞的 CAR T 细胞已被用于治疗癌症患者，但迄今为止取得的成功有限 2 。

自身免疫性疾病

这项研究由上海海军军医大学风湿病学家徐胡吉领导，是第一个报告自身免疫性疾病结果的研究。这些成果发表在上个月的《细胞》杂志上。接受治疗的患者在治疗后六个月内仍处于缓解状态。据徐说，目前已有另外两打人接受了供体细胞治疗和稍加修改的产品。他说，结果大多是积极的。

“临床结果是惊人的，”林说，他正在领导一项使用捐赠者衍生的 CAR T 细胞治疗狼疮的单独研究。

德国埃尔兰根大学医院的风湿病学家克里斯蒂娜·伯格曼表示，这种疗法的成功和安全性看起来很有希望，但在研究人员对其广泛使用得出结论之前，还需要在更多的人身上进行验证。

但如果它能在较长时间内在更多人身上取得成功，那么它可能会“范式转变”，费城宾夕法尼亚大学的免疫学家丹尼尔·贝克说。超过 80 种自身免疫性疾病与免疫细胞缺陷有关。

健康捐献者

CAR T 细胞疗法通常涉及从接受治疗的人身上收集免疫细胞，称为 T 细胞。这些细胞富含 CAR 蛋白，可以攻击 B 细胞，然后回输到人体中。

利用捐赠的免疫细胞生产 CAR T 细胞的过程类似。 Xu 和他的同事从一名 21 岁女性身上提取了 T 细胞，并用识别 CD19（一种在 B 细胞表面发现的受体）的 CAR 进行标记。他们使用CRISPR-Cas9基因工程工具关闭T细胞中的5个基因，既可以防止移植的细胞攻击宿主的身体，也可以防止宿主的免疫系统攻击供体细胞。

第一个接受治疗的人是 2023 年 5 月的一名 42 岁女性，她患有一种自身免疫性肌病，会攻击骨骼肌组织，导致虚弱和疲劳。龚先生和另一名 45 岁男子患有侵袭性硬化症。她的治疗于 2023 年 6 月和 8 月开始。

一旦注射到宿主体内，CAR T 细胞就开始发挥作用。他们增殖并靶向所有 B 细胞——包括与自身免疫性疾病相关的致病细胞。生物工程 T 细胞在受体体内存活数周，然后大部分消失。最终，新的健康 B 细胞回归，而没有致病细胞残留。在患有以下疾病的人中也观察到了类似的反应 自身免疫性疾病 观察谁接受了源自自身细胞的 CAR T 细胞 3 。

“完全缓解”

治疗两个月后，研究人员报告说，该妇女获得了完全缓解，并在六个月的随访中保持了这种状态。贝克指出，尽管该女性表现出显着的临床改善，但他对称其为完全缓解持更加谨慎的态度，因为评估时间很短。这位女士的自身抗体已降至无法检测的水平，她的肌肉力量和活动能力也显着提高。

这两个人的症状也得到了显着改善，包括疤痕组织的消退，以及自身抗体水平的下降。

没有人经历过被称为细胞因子释放综合征的极端炎症反应，这种反应在一些接受 CAR-T 治疗的癌症患者中出现过，并且没有证据表明移植物攻击了宿主。然而，研究人员仍在试图弄清楚宿主是否会随着时间的推移而排斥移植物。

一些接受 CAR T 细胞疗法治疗癌症的人发现的一个关键安全问题是 新肿瘤的出现 ，尽管研究人员正在继续研究它们是否与治疗有关。 Baker 强调，现在判断接受供体来源的 CAR T 细胞治疗的自身免疫性疾病患者是否面临这种风险还为时过早。 “只有时间才能证明一切。”

贝克说，现在的关键问题是同样的方法是否适用于更多人以及效果会持续多久。 “这些患者会多年保持无症状吗？”

1. 王X.等。细胞 187, 4890–4904 (2024)。

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2. 基耶萨，R.等人。新英格兰医学杂志 389, 899–910 (2023)。

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3. 穆勒，F.等人。新英格兰医学杂志 390, 687–700 (2024)。

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