Neaktivní složky v medicíně mohou být biologicky aktivní!

Neaktivní složky v medicíně mohou být biologicky aktivní!

Některé údajně neaktivní složky v běžných lécích – jako jsou barviva a konzervační látky – mohou být biologicky aktivní a způsobovat neočekávané vedlejší účinky. Vyplývá to z předběžné nové studie výzkumníků z UC San Francisco School of Pharmacy a Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Některé údajně inertní složky běžných léků mohou být potenciálně biologicky aktivní

Většina léků obsahuje pouze relativně malé množství své aktivní farmaceutické složky (např. acetaminofen v Tylenolu a další léky). Zbytek pilulky, kapalný nebo injekční, může sestávat ze složek včetně konzervačních látek, barviv, antimikrobiálních látek a dalších sloučenin známých jako pomocné látky. Tyto přísady hrají kritickou roli při zajišťování toho, že účinná složka léčiva je dodávána bezpečně a účinně, a propůjčují důležité vlastnosti, jako je stabilita při skladování a schopnost rychle rozlišit pilulky podle barvy.

Obecně se má za to, že pomocné látky jsou považovány za biologicky neaktivní kvůli jejich dlouhé historii používání nebo protože nezpůsobují zjevnou toxicitu při testování na zvířatech. Jen málo studií hledalo jemnější účinky dlouhodobé expozice těmto sloučeninám nebo jejich interakce u lidí užívajících několik různých léků obsahujících tyto složky.

Výzkumníci Brian Shoichet, PhD, z katedry farmaceutické chemie UCSF, a Laszlo Urban, PhD, globální vedoucí profilování preklinické bezpečnosti v NIBR, začali pochybovat, zda se všechny tyto látky skutečně používají, a spojili se, aby je studovali. Začali pracovat v roce 2017 s databází dokumentující nejdostupnější čisté pomocné látky, které skupina UCSF zkompilovala do snadno použitelného prohlížeče pomocných látek, který se opíral o specializovanější databázi neaktivních složek (IID) FDA podporovanou FDA financovaným UCSF-Stanford Centre of Excellence for Regulatory Science and Innovation (CERSI).

Jak bylo uvedeno ve své nové studii zveřejněné online 23. července 2020 ve Science, výzkumníci nyní systematicky naskenovali 3 296 pomocných látek obsažených v databázi neaktivních složek a identifikovali 38 molekul pomocných látek, které interagují se 134 klíčovými lidskými enzymy a receptory.

Výzkumný tým zdůrazňuje, že jejich studie, která nehledala skutečné účinky na lidské pacienty, měla za cíl pouze označit molekuly, které mohou mít negativní zdravotní účinky. Uvedené příklady vyžadují další studium, abychom pochopili, jak mohou přispívat k vedlejším účinkům léků, ve kterých se nacházejí.

Údaje ilustrují následující:

"Tato data ukazují, že zatímco je skutečně vloženo mnoho adjuvantních molekul, mnoho z nich může mít dříve nepoznané účinky na lidské proteiny, o kterých je známo, že hrají důležitou roli ve zdraví a nemoci," řekl Shoichet. "Ukazujeme přístup, který mohou výrobci léků v budoucnu použít k hodnocení pomocných látek používaných ve svých formulacích a nahrazení biologicky aktivních sloučenin ekvivalentními molekulami, které jsou skutečně neaktivní."

Tým zvolil různé přístupy. Na UCSF Shoichetův tým výpočetně zkoumal molekuly adjuvans, které byly fyzicky podobné známým biologickým vazebným partnerům 3 117 různých lidských proteinů ve veřejné databázi ChEMBL. Tým poté výpočetně snížil 2 miliony možných interakcí těchto adjuvans a lidských cílových proteinů na 20 000 chemicky věrohodných interakcí. Na základě vizuální kontroly výzkumníci identifikovali podskupinu 69 adjuvans s nejvyšší pravděpodobností interakce s lidskými cílovými proteiny a experimentálně testovali tyto interakce v laboratorních miskách ve spolupráci se skupinami Bryana Rotha, PhD, profesora farmakologie na University of North Carolina, Chapel Hill, a Kathy Giacomini, PhD, profesorky bioinženýrství v Centru UCSF v CSF a spoluředitele CSF.

Experimenty identifikovaly různé biologické interakce s molekulami adjuvans a farmakologicky důležitými lidskými proteiny

Tyto experimenty identifikovaly 25 různých biologických interakcí zahrnujících 19 molekul adjuvans a 12 farmakologicky důležitých lidských proteinů.

V doplňkovém souboru experimentů na NIBR výzkumníci zkoumali 73 běžně používaných adjuvans proti skupině lidských proteinových cílů zapojených do toxicity vyvolané léky a byly pravidelně používány k testování bezpečnosti kandidátů na léky. Identifikovali dalších 109 interakcí mezi 32 pomocnými látkami a těmito cíli bezpečnosti pro lidi.

"Naše studie byla navržena tak, aby vycházela z neoficiálních důkazů, že pomocné látky mohou být příčinou neočekávaných fyziologických účinků, ke kterým dochází u určitých lékových forem," řekl vedoucí studie Joshua Pottel, PhD, bývalý postdoktorand v laboratoři Shoichet, který je nyní prezidentem a generálním ředitelem společnosti Molecular Forecaster Inc. z Montrealu, některé z těchto molekul jsou, zejména vzhledem k poměrně vysokým množstvím, která se někdy používají v typických lékových formách. “

Biologicky aktivní pomocné látky identifikované v laboratorních miskách si zaslouží další zkoumání

Biologicky aktivní pomocné látky identifikované ve studii v laboratorních miskách si zaslouží další studium na zvířecích modelech, aby se zjistilo, zda některý z nich může skutečně způsobit nežádoucí vedlejší účinky u lidských pacientů, uvedli autoři. Mnohé by měly být snadno zaměnitelné se skutečnými adjuvans s podobnou funkcí, řekli, ale jiní možná budou muset vyvinout nové náhradní sloučeniny.

„Po desetiletích malých inovací ve formulaci léků to vidíme jako příležitost pro partnerství veřejného a soukromého sektoru mezi akademickou, vládní a farmaceutickou komunitou při hledání nových a lepších pomocných látek, a demonstrujeme jeden přístup, jak toho dosáhnout,“ řekl Shoichet. "Vzhledem k výzvě, kterou tato práce představuje pro farmaceutický status quo, jsme vděční za proaktivní podporu, které se projektu dostalo především od FDA a prostřednictvím naší spolupráce s Novartis a National Institutes of Health."