Meditsiini mitteaktiivsed koostisosad võivad olla bioloogiliselt aktiivsed!

Meditsiini mitteaktiivsed koostisosad võivad olla bioloogiliselt aktiivsed!

Mõned väidetavalt mitteaktiivsed koostisosad tavalistes ravimites – nagu värvained ja säilitusained – võivad olla bioloogiliselt aktiivsed ja põhjustada ootamatuid kõrvalmõjusid. See on UC San Francisco farmaatsiakooli ja Novartise biomeditsiiniuuringute instituutide (NIBR) teadlaste esialgne uus uuring.

Mõned väidetavalt inertsed koostisosad tavalistes ravimites võivad olla bioloogiliselt aktiivsed

Enamik ravimeid sisaldab ainult suhteliselt väikeses koguses nende aktiivset farmatseutilist koostisosa (nt atsetaminofeen Tylenolis ja muud ravimid). Ülejäänud pill, vedel või süstitav, võib koosneda koostisosadest, sealhulgas säilitusainetest, värvainetest, antimikroobsetest ainetest ja muudest abiainetena tuntud ühenditest. Need koostisosad mängivad olulist rolli ravimi toimeaine ohutu ja tõhusa kohaletoimetamise tagamisel ning annavad olulisi omadusi, nagu säilivusstabiilsus ja võime pillid kiiresti värvi järgi eristada.

Üldiselt arvatakse, et abiaineid peetakse bioloogiliselt mitteaktiivseteks nende pika kasutusaja tõttu või seetõttu, et need ei põhjusta loomkatsetes ilmset toksilisust. Vähesed uuringud on uurinud nende ühenditega pikaajalise kokkupuute või nende koostoime peenemaid mõjusid inimestel, kes võtavad mitmeid erinevaid neid koostisosi sisaldavaid ravimeid.

Teadlased Brian Shoichet, PhD UCSF-i farmaatsiakeemia osakonnast ja Laszlo Urban, PhD, NIBR-i prekliinilise ohutusprofiili koostamise juht, olid hakanud kahtlema, kas kõiki neid aineid tõesti kasutatakse, ja ühinesid nende uurimiseks. Nad alustasid tööd 2017. aastal andmebaasiga, mis dokumenteeris kõige kättesaadavamad puhtad abiained, mille UCSF-i rühm koostas hõlpsasti kasutatavaks abiainete brauseriks, mis tugines FDA rahastatud UCSF-Stanfordi regulatiivse teaduse ja innovatsiooni tippkeskuse (CCCER) poolt toetatavale FDA mitteaktiivsete koostisosade (IID) andmebaasile.

Nagu teatas nende uus uuring, mis avaldati 23. juulil 2020 ajakirjas Science, on teadlased nüüd süstemaatiliselt skanninud 3296 mitteaktiivsete koostisosade andmebaasis sisalduvat abiainet ja tuvastanud 38 abiainemolekuli, mis interakteeruvad 134 inimese peamise ensüümi ja retseptoriga.

Uurimisrühm rõhutab, et nende uuring, mis ei otsinud tegelikke mõjusid inimpatsientidele, oli mõeldud ainult molekulide märgistamiseks, millel võib olla negatiivne tervisemõju. Loetletud näited nõuavad täiendavat uurimist, et mõista, kuidas need võivad kaasa aidata ravimite kõrvaltoimetele, milles neid leidub.

Andmed illustreerivad järgmist:

"Need andmed näitavad, et kuigi paljud adjuvantmolekulid on tõepoolest sisestatud, võib paljudel inimestel olla varem tundmatuid mõjusid inimese valkudele, millel on teadaolevalt oluline roll tervises ja haigustes," ütles Shoichet. "Me demonstreerime lähenemisviisi, mida ravimitootjad saavad tulevikus kasutada, et hinnata nende koostistes kasutatud abiaineid ja asendada bioloogiliselt aktiivsed ühendid samaväärsete molekulidega, mis on tõeliselt passiivsed."

Meeskond kasutas erinevaid lähenemisviise. UCSF-is uuris Shoicheti meeskond arvutuslikult adjuvantmolekule, mis olid füüsiliselt sarnased 3117 erineva inimese valgu teadaolevate bioloogiliste sidumispartneritega avalikus ChEMBL-i andmebaasis. Seejärel vähendas töörühm arvutuslikult nende adjuvantide ja inimese sihtvalkude 2 miljonit võimalikku koostoimet 20 000 keemiliselt usutavaks interaktsiooniks. Visuaalse vaatluse põhjal tuvastasid teadlased 69 adjuvandist koosneva alamhulga, millel on suurim tõenäosus interaktsiooniks inimese sihtvalkudega, ning katsetasid neid koostoimeid eksperimentaalselt laboratoorsetel nõudel koostöös Bryan Rothi, PhD, Põhja-Carolina ülikooli farmakoloogiaprofessori Chapel Hilli ja Kathy Giacomini, UC biotehnoloogia kaasprofessori. UCSF-Stanfordi CERSI keskus.

Katsed on tuvastanud mitmesuguseid bioloogilisi koostoimeid adjuvantmolekulide ja farmakoloogiliselt oluliste inimese valkudega

Need katsed tuvastasid 25 erinevat bioloogilist interaktsiooni, mis hõlmasid 19 adjuvantmolekuli ja 12 farmakoloogiliselt olulist inimese valku.

NIBR-i täiendavas katsekomplektis uurisid teadlased 73 tavaliselt kasutatavat adjuvanti inimese valgu sihtmärkide rühma vastu, mis olid seotud ravimite põhjustatud toksilisusega ja neid kasutati regulaarselt ravimikandidaatide ohutuse testimiseks. Nad tuvastasid veel 109 koostoimet 32 ​​abiaine ja nende inimeste ohutuseesmärkide vahel.

"Meie uuringu eesmärk oli tugineda anekdootlikele tõenditele selle kohta, et abiained võivad põhjustada ootamatuid füsioloogilisi mõjusid, mis ilmnevad teatud ravimivormide puhul," ütles uuringu juht Joshua Pottel, PhD, endine Shoicheti labori järeldoktor, kes on praegu Montreali Molecular Forecaster Inc. president ja tegevjuht. Mõnda neist molekulidest kasutatakse mõnikord üsna suurtes kogustes, eriti arvestades, et tüüpilised ravimkoostised on üsna suured. “

Laborinõudes tuvastatud bioloogiliselt aktiivsed abiained väärivad täiendavat uurimist

Uuringus laboratoorsetes roogades tuvastatud bioloogiliselt aktiivsed abiained väärivad täiendavat uurimist loommudelites, et teha kindlaks, kas mõni neist võib inimpatsientidel tegelikult põhjustada kahjulikke kõrvaltoimeid, ütlesid autorid. Nad ütlesid, et paljud peaksid olema hõlpsasti vahetatavad tõeliselt sarnase funktsiooniga adjuvantidega, kuid teistel võib olla vaja välja töötada uued asendusühendid.

"Pärast aastakümneid kestnud vähest innovatsiooni ravimite formuleerimisel näeme seda kui võimalust avaliku ja erasektori partnerluseks akadeemiliste ringkondade, valitsuse ja farmaatsiakogukondade vahel, et otsida uusi ja paremaid abiaineid ning me näitame selleks ühte lähenemisviisi," ütles Shoichet. "Arvestades väljakutset, mida see töö farmaatsiaolukorrale esitab, oleme tänulikud proaktiivse toetuse eest, mida projekt on saanud peamiselt FDA-lt ning meie koostööst Novartise ja riiklike tervishoiuinstituutidega."