Neaktyvios medžiagos medicinoje gali būti biologiškai aktyvios!

Neaktyvios medžiagos medicinoje gali būti biologiškai aktyvios!

Kai kurios tariamai neaktyvios įprastų vaistų sudedamosios dalys, tokios kaip dažikliai ir konservantai, gali būti biologiškai aktyvios ir sukelti netikėtą šalutinį poveikį. Tai pagal preliminarų naują tyrimą, kurį atliko UC San Francisko farmacijos mokyklos ir Novartis biomedicininių tyrimų institutų (NIBR) mokslininkai.

Kai kurios tariamai inertiškos įprastų vaistų sudedamosios dalys gali būti biologiškai aktyvios

Daugumoje vaistų yra tik palyginti nedidelis veikliosios farmacinės medžiagos kiekis (pvz., Tylenol ir kitų vaistų acetaminofenas). Likusią tabletės dalį, skystą arba injekcinę, gali sudaryti sudedamosios dalys, įskaitant konservantus, dažus, antimikrobines medžiagas ir kitus junginius, žinomus kaip pagalbinės medžiagos. Šios sudedamosios dalys atlieka svarbų vaidmenį užtikrinant, kad vaisto veiklioji medžiaga būtų tiekiama saugiai ir veiksmingai, ir suteikia svarbių savybių, tokių kaip laikymo stabilumas ir gebėjimas greitai atskirti tabletes pagal spalvą.

Paprastai manoma, kad pagalbinės medžiagos laikomos biologiškai neaktyviomis dėl ilgos jų naudojimo istorijos arba dėl to, kad atliekant bandymus su gyvūnais jos nesukelia akivaizdaus toksiškumo. Keletas tyrimų parodė subtilesnius ilgalaikio šių junginių poveikio ar jų sąveikos padarinius žmonėms, vartojantiems kelis skirtingus vaistus, kurių sudėtyje yra šių ingredientų.

Tyrėjai Brianas Shoichet, PhD, iš UCSF Farmacinės chemijos katedros, ir Laszlo Urban, PhD, pasaulinis ikiklinikinio saugumo profiliavimo vadovas NIBR, pradėjo abejoti, ar visos šios medžiagos buvo tikrai naudojamos, ir susivienijo, kad jas tirtų. Jie pradėjo darbą 2017 m. su duomenų baze, kurioje dokumentuojamos labiausiai prieinamos grynos pagalbinės medžiagos, kurias UCSF grupė sudarė į lengvai naudojamą pagalbinių medžiagų naršyklę, kuri rėmėsi labiau specializuota FDA neaktyvių ingredientų (IID) duomenų baze, kurią palaiko FDA finansuojamas UCSF-Stanfordo kompetencijos centras (Reguliavimo mokslo ir inovacijų centras).

Kaip pranešama naujame tyrime, paskelbtame internete 2020 m. liepos 23 d. žurnale Science, mokslininkai dabar sistemingai nuskenavo 3 296 pagalbines medžiagas, esančias neaktyvių ingredientų duomenų bazėje, ir nustatė 38 pagalbinių medžiagų molekules, kurios sąveikauja su 134 pagrindiniais žmogaus fermentais ir receptoriais.

Mokslininkų grupė pabrėžia, kad jų tyrimas, kuriame nebuvo ieškoma tikrojo poveikio žmonėms, skirtas tik molekulėms, kurios gali turėti neigiamą poveikį sveikatai, pažymėti. Išvardytus pavyzdžius reikia toliau tirti, kad suprastume, kaip jie gali prisidėti prie šalutinio vaistų, kuriuose jie yra, poveikio.

Duomenys iliustruoja šiuos dalykus:

„Šie duomenys rodo, kad nors daug adjuvantinių molekulių iš tiesų yra įterpta, nemažai gali turėti anksčiau neatpažintą poveikį žmogaus baltymams, kurie, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį sveikatai ir ligoms“, – sakė Shoichet. "Mes demonstruojame požiūrį, kurį vaistų gamintojai gali naudoti ateityje, kad įvertintų pagalbines medžiagas, naudojamas jų preparatuose, ir pakeistų biologiškai aktyvius junginius lygiavertėmis molekulėmis, kurios tikrai neaktyvios."

Komanda pasirinko skirtingus požiūrius. UCSF Shoichet komanda skaičiavimo būdu ištyrė adjuvanto molekules, kurios buvo fiziškai panašios į žinomus 3117 skirtingų žmogaus baltymų biologinius surišimo partnerius viešoje ChEMBL duomenų bazėje. Tada komanda skaičiavimo būdu sumažino 2 milijonus galimų šių adjuvantų ir žmogaus tikslinių baltymų sąveikų iki 20 000 chemiškai tikėtinų sąveikų. Remdamiesi vizualine apžiūra, mokslininkai nustatė 69 adjuvantų pogrupį, turintį didžiausią sąveikos su žmogaus tiksliniais baltymais tikimybę, ir eksperimentiškai išbandė šią sąveiką laboratoriniuose induose, bendradarbiaudami su Bryan Roth, PhD, Šiaurės Karolinos universiteto farmakologijos profesoriaus Chapel Hill ir Kathy Giacomini, UC SF bioinžinerijos bendradarbiaujančio profesoriaus grupėmis. UCSF-Stanfordo CERSI centras.

Eksperimentai nustatė įvairias biologines sąveikas su adjuvanto molekulėmis ir farmakologiškai svarbiais žmogaus baltymais

Šie eksperimentai nustatė 25 skirtingas biologines sąveikas, apimančias 19 adjuvantų molekulių ir 12 farmakologiškai svarbių žmogaus baltymų.

Atlikdami papildomą NIBR eksperimentų rinkinį, mokslininkai ištyrė 73 dažniausiai naudojamus adjuvantus prieš žmogaus baltymų taikinių grupę, susijusią su vaistų sukeltu toksiškumu, ir buvo reguliariai naudojami vaistų kandidatų saugai išbandyti. Jie nustatė papildomas 109 sąveikas tarp 32 pagalbinių medžiagų ir šių žmonių saugos tikslų.

„Mūsų tyrimas buvo sukurtas remiantis anekdotiniais įrodymais, kad pagalbinės medžiagos gali sukelti netikėtų fiziologinių poveikių, atsirandančių vartojant tam tikras vaistų formules“, – sakė tyrimo vadovas Joshua Pottel, PhD, buvęs Shoichet laboratorijos doktorantas, kuris dabar yra Monrealio Molecular Forecaster Inc. prezidentas ir generalinis direktorius. Kai kurios iš šių molekulių kartais vartojamos dideliais kiekiais, ypač atsižvelgiant į įprastus vaistų kiekius. “

Laboratoriniuose induose nustatytos biologiškai aktyvios pagalbinės medžiagos nusipelno tolesnio tyrimo

Tyrimo metu laboratoriniuose induose nustatytos biologiškai aktyvios pagalbinės medžiagos nusipelno tolesnio tyrimo su gyvūnų modeliais, siekiant nustatyti, ar kuri nors iš jų iš tikrųjų gali sukelti neigiamą šalutinį poveikį žmonėms, teigia autoriai. Jie sakė, kad daugelis jų turėtų būti lengvai pakeičiami tikrais adjuvantais, turinčiais panašią funkciją, tačiau kitiems gali tekti sukurti naujus pakaitinius junginius.

„Po dešimtmečių mažų inovacijų vaistų formavimo srityje matome, kad tai yra viešojo ir privačiojo sektorių partnerystės tarp akademinės, vyriausybės ir farmacijos bendruomenių galimybė ieškoti naujų ir geresnių pagalbinių medžiagų, ir mes demonstruojame vieną metodą, kaip tai padaryti“, - sakė Shoichet. „Atsižvelgdami į iššūkį, kurį šis darbas kelia farmacijos status quo, esame dėkingi už iniciatyvią paramą, kurią projektas gavo pirmiausia iš FDA ir bendradarbiaujant su Novartis ir Nacionaliniais sveikatos institutais.