Neaktīvās sastāvdaļas medicīnā var būt bioloģiski aktīvas!

Neaktīvās sastāvdaļas medicīnā var būt bioloģiski aktīvas!

Dažas it kā neaktīvās sastāvdaļas parastajās zālēs, piemēram, krāsvielas un konservanti, var būt bioloģiski aktīvas un izraisīt negaidītas blakusparādības. Tas ir saskaņā ar jaunu provizorisku pētījumu, ko veikuši pētnieki UC Sanfrancisko Farmācijas skolā un Novartis Biomedicīnas pētījumu institūtā (NIBR).

Dažas it kā inertas sastāvdaļas parastajās zālēs var būt bioloģiski aktīvas

Lielākā daļa zāļu satur tikai salīdzinoši nelielu daudzumu to aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas (piemēram, acetaminofēns Tylenol un citos medikamentos). Pārējā tabletes daļa, šķidra vai injicējama, var sastāvēt no sastāvdaļām, tostarp konservantiem, krāsvielām, pretmikrobu līdzekļiem un citiem savienojumiem, kas pazīstami kā palīgvielas. Šīm sastāvdaļām ir izšķiroša nozīme, lai nodrošinātu, ka zāļu aktīvā viela tiek piegādāta droši un efektīvi, un tām ir svarīgas īpašības, piemēram, uzglabāšanas stabilitāte un spēja ātri atšķirt tabletes pēc krāsas.

Parasti tiek uzskatīts, ka palīgvielas tiek uzskatītas par bioloģiski neaktīvām to ilgās lietošanas vēstures dēļ vai tāpēc, ka tās neizraisa acīmredzamu toksicitāti izmēģinājumos ar dzīvniekiem. Dažos pētījumos ir meklētas smalkākas sekas, ko rada ilgstoša šo savienojumu iedarbība vai to mijiedarbība cilvēkiem, kuri lieto vairākas dažādas zāles, kas satur šīs sastāvdaļas.

Pētnieki Braiens Šoičets (Brian Shoichet), PhD no UCSF Farmaceitiskās ķīmijas katedras, un Laszlo Urban, PhD, NIBR Preklīniskās drošības profilēšanas globālais vadītājs, bija sākuši apšaubīt, vai visas šīs vielas patiešām tiek lietotas, un apvienojās, lai tās izpētītu. Viņi sāka darbu 2017. gadā ar datubāzi, kurā dokumentētas vispieejamākās tīrās palīgvielas, ko UCSF grupa apkopoja viegli lietojamā palīgvielu pārlūkprogrammā, kas balstījās uz specializētāku FDA neaktīvo sastāvdaļu (IID) datu bāzi, ko atbalsta FDA finansētais UCSF-Stanfordas izcilības centrs regulēšanas zinātnes un inovācijas jomā.

Kā ziņots viņu jaunajā pētījumā, kas publicēts tiešsaistē 2020. gada 23. jūlijā žurnālā Science, pētnieki tagad ir sistemātiski skenējuši 3296 palīgvielas, kas ietvertas neaktīvo sastāvdaļu datubāzē, un identificējušas 38 palīgvielu molekulas, kas mijiedarbojas ar 134 galvenajiem cilvēka enzīmiem un receptoriem.

Pētnieku grupa uzsver, ka viņu pētījums, kurā netika meklēta faktiskā ietekme uz cilvēkiem, bija paredzēts tikai tādu molekulu marķēšanai, kurām var būt negatīva ietekme uz veselību. Uzskaitītie piemēri ir jāturpina pētīt, lai saprastu, kā tie var veicināt to zāļu blakusparādības, kurās tie atrodas.

Dati ilustrē sekojošo:

"Šie dati liecina, ka, lai gan daudzas adjuvantu molekulas patiešām ir ievietotas, lielai daļai var būt iepriekš neatzīta ietekme uz cilvēka proteīniem, kuriem ir svarīga loma veselības un slimību jomā," sacīja Šoičets. "Mēs demonstrējam pieeju, ko zāļu ražotāji var izmantot nākotnē, lai novērtētu to preparātos izmantotās palīgvielas un aizstātu bioloģiski aktīvos savienojumus ar līdzvērtīgām molekulām, kas patiešām ir neaktīvas."

Komanda izmantoja dažādas pieejas. UCSF Shoichet komanda skaitļošanas veidā pārbaudīja adjuvantu molekulas, kas bija fiziski līdzīgas zināmajiem 3117 dažādu cilvēka proteīnu bioloģiskajiem saistošajiem partneriem publiskajā ChEMBL datubāzē. Pēc tam komanda skaitļošanas veidā samazināja 2 miljonus iespējamo šo adjuvantu un cilvēka mērķa proteīnu mijiedarbības līdz 20 000 ķīmiski ticamu mijiedarbību. Pamatojoties uz vizuālo pārbaudi, pētnieki identificēja 69 adjuvantu apakškopu ar vislielāko varbūtību mijiedarboties ar cilvēka mērķa proteīniem, un eksperimentāli pārbaudīja šīs mijiedarbības laboratorijas traukos sadarbībā ar Braiena Rota (PhD), Ziemeļkarolīnas Universitātes farmakoloģijas profesora Chapel Hill un Ketiju Džakomini (Kathy Giacomini), UC bioinženieru līdzstrādnieku, līdzstrādnieku grupām. UCSF-Stenfordas CERSI centrs.

Eksperimenti ir identificējuši dažādas bioloģiskas mijiedarbības ar adjuvantu molekulām un farmakoloģiski svarīgām cilvēka olbaltumvielām

Šie eksperimenti identificēja 25 dažādas bioloģiskās mijiedarbības, kas ietver 19 adjuvantu molekulas un 12 farmakoloģiski svarīgus cilvēka proteīnus.

Papildu eksperimentu komplektā NIBR pētnieki pārbaudīja 73 parasti lietotus palīglīdzekļus pret cilvēku proteīnu mērķu grupu, kas iesaistīta zāļu izraisītā toksicitātē, un tos regulāri izmantoja, lai pārbaudītu zāļu kandidātu drošību. Viņi identificēja papildu 109 mijiedarbības starp 32 palīgvielām un šiem cilvēku drošības mērķiem.

"Mūsu pētījums tika izstrādāts, lai balstītos uz anekdotiskiem pierādījumiem, ka palīgvielas var izraisīt neparedzētas fizioloģiskas sekas, kas rodas, lietojot noteiktas zāļu formas," sacīja pētījuma vadītājs Džošua Potels, PhD, bijušais Shoichet laboratorijas pēcdoktorants, kurš tagad ir Monreālas Molecular Forecaster Inc. prezidents un izpilddirektors. Dažas no šīm molekulām dažkārt tiek izmantotas lielos daudzumos, jo īpaši ņemot vērā to, ka zāļu sastāvs tiek izmantots diezgan lielos daudzumos. "

Laboratorijas traukos identificētās bioloģiski aktīvās palīgvielas ir pelnījušas turpmāku izpēti

Pētījumā identificētās bioloģiski aktīvās palīgvielas laboratorijas traukos ir pelnījušas turpmāku izpēti dzīvnieku modeļos, lai noteiktu, vai kāda no tām patiešām var izraisīt nevēlamas blakusparādības cilvēkiem, sacīja autori. Viņi teica, ka daudziem vajadzētu būt viegli aizvietojamiem ar patiesi adjuvantiem ar līdzīgu funkciju, bet citiem, iespējams, būs jāizstrādā jauni aizstājēji.

"Pēc gadu desmitiem ilgas nelielas inovācijas zāļu formulēšanā mēs to redzam kā iespēju veidot publiskā un privātā sektora partnerību starp akadēmiskajām, valdības un farmācijas kopienām, lai meklētu jaunas un labākas palīgvielas, un mēs demonstrējam vienu pieeju, kā to darīt," sacīja Šoičets. "Ņemot vērā izaicinājumu, ko šis darbs rada farmācijas status quo, mēs esam pateicīgi par proaktīvo atbalstu, ko projekts ir saņēmis galvenokārt no FDA un mūsu sadarbības ar Novartis un Nacionālajiem veselības institūtiem."