Ingredientele inactive din medicină pot fi active biologic!

Ingredientele inactive din medicină pot fi active biologic!

Unele ingrediente presupus inactive din medicamentele obișnuite - cum ar fi coloranții și conservanții - pot fi active biologic și pot provoca efecte secundare neașteptate. Acest lucru este conform unui nou studiu preliminar realizat de cercetătorii de la UC San Francisco School of Pharmacy și de la Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Unele ingrediente presupuse inerte din medicamentele obișnuite pot fi potențial active din punct de vedere biologic

Majoritatea medicamentelor conțin doar o cantitate relativ mică din ingredientul lor farmaceutic activ (de exemplu, acetaminofenul din Tylenol și alte medicamente). Restul unei pilule, lichide sau injectabile, poate consta din ingrediente, inclusiv conservanți, coloranți, antimicrobieni și alți compuși cunoscuți ca excipienți. Aceste ingrediente joacă un rol esențial în asigurarea faptului că ingredientul activ al unui medicament este livrat în siguranță și eficient și conferă proprietăți importante, cum ar fi stabilitatea la depozitare și capacitatea de a distinge rapid pastilele după culoare.

În general, se crede că excipienții sunt considerați inactivi din punct de vedere biologic din cauza istoricului lor lung de utilizare sau pentru că nu provoacă toxicitate evidentă în testele pe animale. Puține studii au căutat efecte mai subtile ale expunerii pe termen lung la acești compuși sau interacțiunea lor la persoanele care iau mai multe medicamente diferite care conțin aceste ingrediente.

Cercetătorii Brian Shoichet, PhD, de la Departamentul de Chimie Farmaceutică UCSF, și Laszlo Urban, PhD, Global Head of Preclinical Safety Profiling la NIBR, au început să se întrebe dacă toate aceste substanțe erau într-adevăr utilizate și s-au unit pentru a le studia. Ei au început munca în 2017 cu o bază de date care documentează cei mai accesibili excipienți puri, pe care grupul UCSF i-a compilat într-un browser de excipienți ușor de utilizat, care se baza pe o bază de date mai specializată de ingrediente inactive (IID) FDA, susținută de Centrul de excelență UCSF-Stanford pentru știință și inovare (CERSI), finanțat de FDA.

După cum se raportează în noul lor studiu, publicat online pe 23 iulie 2020 în Science, cercetătorii au scanat acum sistematic 3.296 de excipienți conținuti în baza de date a ingredientelor inactive și au identificat 38 de molecule de excipienți care interacționează cu 134 de enzime și receptori umani cheie.

Echipa de cercetare subliniază că studiul lor, care nu a căutat efecte reale asupra pacienților umani, a intenționat doar să eticheteze molecule care ar putea avea efecte negative asupra sănătății. Exemplele enumerate necesită studii suplimentare pentru a înțelege cum pot contribui la efectele secundare ale medicamentelor în care se găsesc.

Datele ilustrează următoarele:

„Aceste date arată că, în timp ce multe molecule adjuvante sunt într-adevăr introduse, un număr bun ar putea avea efecte nerecunoscute anterior asupra proteinelor umane despre care se știe că joacă roluri importante în sănătate și boli”, a spus Shoichet. „Demonstrăm o abordare pe care producătorii de medicamente o pot folosi în viitor pentru a evalua excipienții utilizați în formulările lor și pentru a înlocui compușii biologic activi cu molecule echivalente care sunt cu adevărat inactive.”

Echipa a adoptat abordări diferite. La UCSF, echipa lui Shoichet a examinat computațional moleculele adjuvante care erau fizic similare cu partenerii biologici cunoscuți de legare a 3117 proteine ​​umane diferite în baza de date publică ChEMBL. Apoi, echipa a redus computațional 2 milioane de interacțiuni posibile ale acestor adjuvanți și proteine ​​​​țintă umane la 20.000 de interacțiuni plauzibile din punct de vedere chimic. Pe baza inspecției vizuale, cercetătorii au identificat un subset de 69 de excipienți cu cea mai mare probabilitate de a interacționa cu proteinele țintă umane și au testat aceste interacțiuni experimental în vase de laborator, în colaborare cu grupurile lui Bryan Roth, dr., profesor de farmacologie la Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, și Kathy Giacomini, dr., profesor co-director la Bioengine SF Centrul UCSF-Stanford CERSI.

Experimentele au identificat diverse interacțiuni biologice cu molecule adjuvante și proteine ​​umane importante din punct de vedere farmacologic

Aceste experimente au identificat 25 de interacțiuni biologice diferite care implică 19 molecule adjuvante și 12 proteine ​​umane importante din punct de vedere farmacologic.

Într-un set complementar de experimente la NIBR, cercetătorii au examinat 73 de adjuvanți utilizați în mod obișnuit împotriva unui grup de ținte de proteine ​​umane implicate în toxicitatea indusă de medicamente și au fost utilizați în mod regulat pentru a testa candidații la medicamente pentru siguranță. Ei au identificat încă 109 interacțiuni între 32 de excipienți și aceste ținte de siguranță umană.

„Studiul nostru a fost menit să se bazeze pe dovezi anecdotice că excipienții pot fi cauza efectelor fiziologice neașteptate care apar cu anumite formulări de medicamente”, a spus liderul studiului Joshua Pottel, PhD, un fost post-doctorat în laboratorul Shoichet, care este acum președinte și CEO al Molecular Forecaster Inc., cu sediul în Montreal. decenii, dar a fost surprinzător să vedem cât de puternice sunt unele dintre aceste molecule, mai ales având în vedere cantitățile destul de mari uneori folosite în formulările tipice de medicamente. „

Excipienții biologic activi identificați în vasele de laborator merită investigații suplimentare

Excipienții biologic activi identificați în studiu în vase de laborator merită studii suplimentare pe modele animale pentru a determina dacă vreunul dintre ei poate provoca de fapt reacții adverse la pacienții umani, au spus autorii. Mulți ar trebui să fie ușor interschimbabili cu adjuvanți cu adevărat cu funcție similară, au spus ei, dar alții ar putea avea nevoie să dezvolte noi compuși de înlocuire.

„După decenii de puține inovații în formularea medicamentelor, vedem aceasta ca o oportunitate pentru un parteneriat public-privat între comunitățile academice, guvernamentale și farmaceutice pentru a căuta excipienți noi și mai buni și demonstrăm o abordare pentru a face acest lucru”, a spus Shoichet. „Având în vedere provocarea pe care o reprezintă această muncă pentru status quo-ul farmaceutic, suntem recunoscători pentru sprijinul proactiv pe care proiectul l-a primit în primul rând din partea FDA și prin colaborarea noastră cu Novartis și National Institutes of Health.”