Neaktívne zložky v medicíne môžu byť biologicky aktívne!

Neaktívne zložky v medicíne môžu byť biologicky aktívne!

Niektoré údajne neaktívne zložky bežných liekov – ako sú farbivá a konzervačné látky – môžu byť biologicky aktívne a spôsobiť neočakávané vedľajšie účinky. Vyplýva to z predbežnej novej štúdie výskumníkov z UC San Francisco School of Pharmacy a Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Niektoré údajne inertné zložky v bežných liekoch môžu byť potenciálne biologicky aktívne

Väčšina liekov obsahuje len relatívne malé množstvo svojej aktívnej farmaceutickej zložky (napr. acetaminofén v Tylenole a iné lieky). Zvyšok pilulky, tekutý alebo injekčný, môže pozostávať zo zložiek vrátane konzervačných látok, farbív, antimikrobiálnych látok a iných zlúčenín známych ako pomocné látky. Tieto zložky zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri zabezpečovaní toho, aby sa účinná zložka liečiva dodávala bezpečne a efektívne, a dodávajú dôležité vlastnosti, ako je stabilita pri skladovaní a schopnosť rýchlo rozlíšiť pilulky podľa farby.

Všeobecne sa verí, že pomocné látky sa považujú za biologicky neaktívne kvôli ich dlhej histórii používania alebo preto, že nespôsobujú zjavnú toxicitu pri testovaní na zvieratách. Len málo štúdií hľadalo jemnejšie účinky dlhodobého vystavenia týmto zlúčeninám alebo ich interakcie u ľudí užívajúcich niekoľko rôznych liekov obsahujúcich tieto zložky.

Výskumníci Brian Shoichet, PhD, z oddelenia farmaceutickej chémie UCSF, a Laszlo Urban, PhD, globálny vedúci profilovania predklinickej bezpečnosti v NIBR, sa začali pýtať, či sa všetky tieto látky skutočne používajú, a spojili sa, aby ich študovali. Prácu začali v roku 2017 s databázou dokumentujúcou najdostupnejšie čisté pomocné látky, ktoré skupina UCSF zostavila do ľahko použiteľného prehliadača pomocných látok, ktorý sa opieral o špecializovanejšiu databázu neaktívnych zložiek (IID) FDA podporovanú Centrom excelentnosti pre regulačnú vedu a inovácie (CERSI) financovaným FDA UCSF-Stanford.

Ako sa uvádza vo svojej novej štúdii zverejnenej online 23. júla 2020 v časopise Science, výskumníci teraz systematicky naskenovali 3 296 pomocných látok obsiahnutých v databáze neaktívnych prísad a identifikovali 38 molekúl pomocných látok, ktoré interagujú so 134 kľúčovými ľudskými enzýmami a receptormi.

Výskumný tím zdôrazňuje, že ich štúdia, ktorá nehľadala skutočné účinky na ľudských pacientov, mala za cieľ iba označiť molekuly, ktoré môžu mať negatívne účinky na zdravie. Uvedené príklady si vyžadujú ďalšie štúdium, aby sme pochopili, ako môžu prispieť k vedľajším účinkom liekov, v ktorých sa nachádzajú.

Údaje ilustrujú nasledovné:

"Tieto údaje ukazujú, že aj keď je skutočne vložených veľa adjuvantných molekúl, veľa z nich môže mať predtým nepoznané účinky na ľudské proteíny, o ktorých je známe, že hrajú dôležitú úlohu v zdraví a chorobách," povedal Shoichet. "Preukazujeme prístup, ktorý môžu výrobcovia liekov v budúcnosti použiť na hodnotenie pomocných látok používaných vo svojich formuláciách a nahradenie biologicky aktívnych zlúčenín ekvivalentnými molekulami, ktoré sú skutočne neaktívne."

Tím zvolil rôzne prístupy. Na UCSF Shoichetov tím výpočtovo skúmal adjuvantné molekuly, ktoré boli fyzicky podobné známym biologickým väzbovým partnerom 3 117 rôznych ľudských proteínov vo verejnej databáze ChEMBL. Tím potom výpočtovo znížil 2 milióny možných interakcií týchto adjuvans a ľudských cieľových proteínov na 20 000 chemicky prijateľných interakcií. Na základe vizuálnej kontroly výskumníci identifikovali podskupinu 69 adjuvans s najvyššou pravdepodobnosťou interakcie s ľudskými cieľovými proteínmi a tieto interakcie experimentálne testovali v laboratórnych miskách v spolupráci so skupinami Bryana Rotha, PhD, profesora farmakológie na Univerzite v Severnej Karolíne, Chapel Hill, a Kathy Giacomini, PhD, profesorky bioinžinierstva v Centre UCSF the.UCSford a spoluriaditeľa CSF.

Experimenty identifikovali rôzne biologické interakcie s adjuvantnými molekulami a farmakologicky dôležitými ľudskými proteínmi

Tieto experimenty identifikovali 25 rôznych biologických interakcií zahŕňajúcich 19 adjuvantných molekúl a 12 farmakologicky dôležitých ľudských proteínov.

V doplnkovom súbore experimentov v NIBR výskumníci skúmali 73 bežne používaných adjuvans proti skupine ľudských proteínových cieľov zapojených do toxicity vyvolanej liekmi a pravidelne sa používali na testovanie bezpečnosti kandidátov na lieky. Identifikovali ďalších 109 interakcií medzi 32 pomocnými látkami a týmito cieľmi bezpečnosti pre ľudí.

"Naša štúdia bola navrhnutá tak, aby stavala na neoficiálnych dôkazoch, že pomocné látky môžu byť príčinou neočakávaných fyziologických účinkov, ktoré sa vyskytujú pri určitých liekových formách," povedal vedúci štúdie Joshua Pottel, PhD, bývalý postdoktorand v laboratóriu Shoichet, ktorý je teraz prezidentom a generálnym riaditeľom Molecular Forecaster Inc. z Montrealu, niektoré z týchto molekúl sú, najmä vzhľadom na pomerne vysoké množstvá, ktoré sa niekedy používajú v typických liekových formách. “

Biologicky aktívne pomocné látky identifikované v laboratórnych miskách si zaslúžia ďalšie skúmanie

Biologicky aktívne pomocné látky identifikované v štúdii v laboratórnych miskách si zaslúžia ďalšiu štúdiu na zvieracích modeloch, aby sa zistilo, či niektorý z nich môže skutočne spôsobiť nepriaznivé vedľajšie účinky u ľudských pacientov, uviedli autori. Mnohé by mali byť ľahko zameniteľné so skutočnými adjuvans s podobnou funkciou, povedali, ale iní možno budú musieť vyvinúť nové náhradné zlúčeniny.

"Po desaťročiach malých inovácií vo formulácii liekov to vidíme ako príležitosť pre verejno-súkromné ​​partnerstvo medzi akademickou, vládnou a farmaceutickou komunitou pri hľadaní nových a lepších pomocných látok, a demonštrujeme jeden prístup, ako to dosiahnuť," povedal Shoichet. "Vzhľadom na výzvu, ktorú táto práca predstavuje pre farmaceutický status quo, sme vďační za proaktívnu podporu, ktorú projekt získal predovšetkým od FDA a prostredníctvom našej spolupráce s Novartisom a Národnými inštitútmi zdravia."