Neaktivne sestavine v zdravilih so lahko biološko aktivne!

Neaktivne sestavine v zdravilih so lahko biološko aktivne!

Nekatere domnevno neaktivne sestavine v običajnih zdravilih - kot so barvila in konzervansi - so lahko biološko aktivne in povzročajo nepričakovane stranske učinke. To je v skladu s predhodno novo študijo raziskovalcev na Fakulteti za farmacijo UC San Francisco in Novartisovih inštitutov za biomedicinske raziskave (NIBR).

Nekatere domnevno inertne sestavine v običajnih zdravilih so lahko potencialno biološko aktivne

Večina zdravil vsebuje le razmeroma majhno količino svoje farmacevtske učinkovine (npr. acetaminofen v Tylenolu in druga zdravila). Preostali del tablete, tekoče ali injekcijske, je lahko sestavljen iz sestavin, vključno s konzervansi, barvili, protimikrobnimi snovmi in drugimi spojinami, znanimi kot pomožne snovi. Te sestavine igrajo ključno vlogo pri zagotavljanju varne in učinkovite dostave aktivne sestavine zdravila ter dajejo pomembne lastnosti, kot sta stabilnost pri shranjevanju in sposobnost hitrega razlikovanja tablet po barvi.

Na splošno velja, da se pomožne snovi štejejo za biološko neaktivne zaradi njihove dolge zgodovine uporabe ali ker pri testiranju na živalih ne povzročajo očitne toksičnosti. Nekaj ​​študij je iskalo subtilnejše učinke dolgotrajne izpostavljenosti tem spojinam ali njihovo medsebojno delovanje pri ljudeh, ki jemljejo več različnih zdravil, ki vsebujejo te sestavine.

Raziskovalca dr. Brian Shoichet z oddelka za farmacevtsko kemijo UCSF in dr. Laszlo Urban, globalni vodja predkliničnega varnostnega profiliranja pri NIBR, sta se začela spraševati, ali se vse te snovi res uporabljajo, in se združila, da bi jih preučila. Delo so začeli leta 2017 z zbirko podatkov, ki dokumentira najbolj dostopne čiste pomožne snovi, ki jih je skupina UCSF zbrala v pregledovalnik pomožnih snovi, enostaven za uporabo, ki je temeljil na bolj specializirani zbirki podatkov FDA o neaktivnih sestavinah (IID), ki jo podpira UCSF-Stanfordov center odličnosti za regulativno znanost in inovacije (CERSI), ki ga financira FDA.

Kot poroča njihova nova študija, objavljena na spletu 23. julija 2020 v Science, so raziskovalci zdaj sistematično pregledali 3296 pomožnih snovi v zbirki podatkov o neaktivnih sestavinah in identificirali 38 molekul pomožnih snovi, ki sodelujejo s 134 ključnimi človeškimi encimi in receptorji.

Raziskovalna skupina poudarja, da je njihova študija, ki ni iskala dejanskih učinkov na ljudi, le označevala molekule, ki bi lahko imele negativne učinke na zdravje. Našteti primeri zahtevajo nadaljnjo študijo, da bi razumeli, kako lahko prispevajo k stranskim učinkom zdravil, v katerih jih najdemo.

Podatki kažejo naslednje:

"Ti podatki kažejo, da čeprav je veliko adjuvansnih molekul res vstavljenih, ima lahko precejšnje število prej neprepoznanih učinkov na človeške beljakovine, za katere je znano, da igrajo pomembno vlogo pri zdravju in boleznih," je dejal Shoichet. "Pokazujemo pristop, ki ga lahko proizvajalci zdravil uporabijo v prihodnosti za ovrednotenje pomožnih snovi, uporabljenih v njihovih formulacijah, in nadomestitev biološko aktivnih spojin z enakovrednimi molekulami, ki so resnično neaktivne."

Ekipa je ubrala različne pristope. Na UCSF je Shoichetova ekipa računalniško pregledala adjuvansne molekule, ki so bile fizikalno podobne znanim biološkim vezavnim partnerjem 3.117 različnih človeških proteinov v javni bazi podatkov ChEMBL. Ekipa je nato računalniško zmanjšala 2 milijona možnih interakcij teh adjuvansov in človeških ciljnih proteinov na 20.000 kemično verjetnih interakcij. Na podlagi vizualnega pregleda so raziskovalci identificirali podskupino 69 adjuvansov z največjo verjetnostjo medsebojnega delovanja s človeškimi ciljnimi proteini in te interakcije eksperimentalno testirali v laboratorijskih posodah v sodelovanju s skupinama dr. Bryana Rotha, profesorja farmakologije na Univerzi v Severni Karolini, Chapel Hill, in dr. Kathy Giacomini, profesorice bioinženiringa na UCSF in sodirektorke Center CERSI UCSF-Stanford.

Poskusi so identificirali različne biološke interakcije z adjuvansnimi molekulami in farmakološko pomembnimi človeškimi beljakovinami

Ti poskusi so identificirali 25 različnih bioloških interakcij, ki vključujejo 19 adjuvansnih molekul in 12 farmakološko pomembnih človeških beljakovin.

V dopolnilnem nizu poskusov na NIBR so raziskovalci preučili 73 pogosto uporabljenih adjuvansov proti skupini tarč človeških beljakovin, ki so vpletene v toksičnost, ki jo povzročajo zdravila, in so jih redno uporabljali za testiranje kandidatov za zdravila glede varnosti. Identificirali so dodatnih 109 interakcij med 32 pomožnimi snovmi in temi varnostnimi cilji za ljudi.

"Naša študija je bila zasnovana tako, da gradi na anekdotskih dokazih, da so lahko pomožne snovi vzrok za nepričakovane fiziološke učinke, ki se pojavijo pri določenih formulacijah zdravil," je povedal vodja študije Joshua Pottel, dr. formulacije. “

Biološko aktivne pomožne snovi, ugotovljene v laboratorijskih posodah, si zaslužijo nadaljnje raziskave

Biološko aktivne pomožne snovi, ugotovljene v študiji v laboratorijskih posodah, si zaslužijo nadaljnje študije na živalskih modelih, da bi ugotovili, ali lahko katera od njih dejansko povzroči neželene stranske učinke pri ljudeh, so povedali avtorji. Mnogi bi morali biti zlahka zamenljivi z resničnimi adjuvansi s podobno funkcijo, so rekli, drugi pa bodo morda morali razviti nove nadomestne spojine.

"Po desetletjih majhnih inovacij v formulaciji zdravil vidimo to kot priložnost za javno-zasebno partnerstvo med akademskimi, vladnimi in farmacevtskimi skupnostmi za iskanje novih in boljših pomožnih snovi, in prikazujemo en pristop k temu," je dejal Shoichet. "Glede na izziv, ki ga to delo predstavlja za farmacevtski status quo, smo hvaležni za proaktivno podporo, ki jo je projekt prejel predvsem od FDA in prek našega sodelovanja z Novartisom in nacionalnim inštitutom za zdravje."