Inaktiva ingredienser i medicin kan vara biologiskt aktiva!

Inaktiva ingredienser i medicin kan vara biologiskt aktiva!

Vissa förment inaktiva ingredienser i vanliga läkemedel - såsom färgämnen och konserveringsmedel - kan vara biologiskt aktiva och orsaka oväntade biverkningar. Detta enligt en preliminär ny studie av forskare vid UC San Francisco School of Pharmacy och Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Vissa förment inerta ingredienser i vanliga läkemedel kan potentiellt vara biologiskt aktiva

De flesta mediciner innehåller endast en relativt liten mängd av deras aktiva farmaceutiska ingrediens (t.ex. paracetamol i Tylenol och andra mediciner). Resten av ett piller, flytande eller injicerbart, kan bestå av ingredienser inklusive konserveringsmedel, färgämnen, antimikrobiella medel och andra föreningar som kallas hjälpämnen. Dessa ingredienser spelar en avgörande roll för att säkerställa att ett läkemedels aktiva ingrediens levereras säkert och effektivt, och ger viktiga egenskaper som lagringsstabilitet och förmågan att snabbt särskilja piller efter färg.

Det anses allmänt att hjälpämnen anses vara biologiskt inaktiva på grund av deras långa användningshistorik eller för att de inte orsakar uppenbar toxicitet vid djurförsök. Få studier har letat efter mer subtila effekter av långvarig exponering för dessa föreningar eller deras interaktion hos personer som tar flera olika läkemedel som innehåller dessa ingredienser.

Forskarna Brian Shoichet, PhD, från UCSF Department of Pharmaceutical Chemistry, och Laszlo Urban, PhD, Global Head of Preclinical Safety Profiling vid NIBR, hade börjat ifrågasätta om alla dessa substanser verkligen användes och gick ihop för att studera dem. De började arbetet 2017 med en databas som dokumenterar de mest tillgängliga rena hjälpämnena, som UCSF-gruppen kompilerade till en lättanvänd hjälpämneswebbläsare som förlitade sig på en mer specialiserad FDA Inactive Ingredients (IID)-databas som stöds av det FDA-finansierade UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory Science and Innovation (CCCER).

Som rapporterats i deras nya studie, publicerad online den 23 juli 2020 i Science, har forskare nu systematiskt skannat 3 296 hjälpämnen i databasen med inaktiva ingredienser och identifierat 38 hjälpämnesmolekyler som interagerar med 134 viktiga mänskliga enzymer och receptorer.

Forskargruppen understryker att deras studie, som inte letade efter faktiska effekter på mänskliga patienter, endast syftade till att märka molekyler som kan ha negativa hälsoeffekter. Exemplen som anges kräver ytterligare studier för att förstå hur de kan bidra till biverkningar av läkemedel där de finns.

Uppgifterna illustrerar följande:

"Dessa data visar att även om många adjuvansmolekyler verkligen sätts in, kan ett stort antal ha tidigare okända effekter på mänskliga proteiner som är kända för att spela viktiga roller för hälsa och sjukdom," sa Shoichet. "Vi visar ett tillvägagångssätt som läkemedelstillverkare kan använda i framtiden för att utvärdera hjälpämnena som används i deras formuleringar och ersätta biologiskt aktiva föreningar med likvärdiga molekyler som verkligen är inaktiva."

Teamet tog olika tillvägagångssätt. Vid UCSF undersökte Shoichets team beräkningsmässigt adjuvansmolekyler som liknade de kända biologiska bindningspartnerna för 3 117 olika humana proteiner i den offentliga ChEMBL-databasen. Teamet reducerade sedan beräkningsmässigt 2 miljoner möjliga interaktioner av dessa adjuvanser och mänskliga målproteiner till 20 000 kemiskt rimliga interaktioner. Baserat på visuell inspektion identifierade forskare en delmängd av 69 hjälpämnen med högst sannolikhet att interagera med mänskliga målproteiner och testade dessa interaktioner experimentellt i laboratorierätter i samarbete med grupperna av Bryan Roth, PhD, professor i farmakologi vid University of North Carolina, Chapel Hill, och Kathy Giacomini, PhD, direktör vid UC Bioeng och SF, professor i Bioeng. UCSF-Stanford CERSI Center.

Experiment har identifierat olika biologiska interaktioner med adjuvansmolekyler och farmakologiskt viktiga humana proteiner

Dessa experiment identifierade 25 olika biologiska interaktioner som involverade 19 adjuvansmolekyler och 12 farmakologiskt viktiga humana proteiner.

I en kompletterande uppsättning experiment vid NIBR undersökte forskarna 73 vanligt använda adjuvans mot en grupp humana proteinmål som är involverade i läkemedelsinducerad toxicitet och användes regelbundet för att testa läkemedelskandidater för säkerhet. De identifierade ytterligare 109 interaktioner mellan 32 hjälpämnen och dessa mänskliga säkerhetsmål.

"Vår studie var avsedd att bygga på anekdotiska bevis för att hjälpämnen kan vara orsaken till oväntade fysiologiska effekter som uppstår med vissa läkemedelsformuleringar", säger studieledaren Joshua Pottel, PhD, en tidigare postdoktor i Shoichet-labbet som nu är VD och koncernchef för Montreal-baserade Molecular Forecaster Inc. "inaktiv" för årtionden, men det var förvånande att se hur potenta vissa av dessa molekyler är, särskilt med tanke på de ganska höga mängder som ibland används i typiska läkemedelsformuleringar. "

Biologiskt aktiva hjälpämnen identifierade i laboratorierätter förtjänar ytterligare undersökning

De biologiskt aktiva hjälpämnena som identifierats i studien i laboratorierätter förtjänar ytterligare studier i djurmodeller för att avgöra om någon av dem faktiskt kan orsaka negativa biverkningar hos mänskliga patienter, sa författarna. Många borde vara lätt utbytbara med verkligt adjuvanser med liknande funktion, sa de, men andra kan behöva utveckla nya ersättningsföreningar.

"Efter decennier av lite innovation inom läkemedelsformulering ser vi detta som en möjlighet för ett offentligt-privat partnerskap mellan akademiker, myndigheter och läkemedelssamhällen för att söka efter nya och bättre hjälpämnen, och vi visar ett sätt att göra det," sa Shoichet. "Med tanke på utmaningen som detta arbete innebär för läkemedelsstatus quo, är vi tacksamma för det proaktiva stöd som projektet har fått främst från FDA och genom vårt samarbete med Novartis och National Institutes of Health."